Orlando, Floryda. W badaniu klinicznym Apixaban Dosing to Optimize Protection from Thrombosis (ADOPT) [1] wykazano, że przedłużona profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u pacjentów z poważnymi schorzeniami, polegająca na podawaniu przez 30 dni nowego leku przeciwzakrzepowego – apiksabanu (Bristol-Myers Squibb/Pfizer), nie była skuteczniejsza niż standardowe, podskórne podawanie enoksaparyny przez 14 dni – odpowiednik standardowej wewnątrzszpitalnej prewencji ŻChZZ.

Wyniki zostały równocześnie przedstawione 13 listopada 2011 r. przez dr. Samuela Z. Goldhabera (Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts) podczas sesji dotyczącej najnowszych badań klinicznych w trakcie American Heart Association 2011 Scientific Sessions oraz opublikowane w New England Journal of Medicine.

„Badanie ADOPT nie dostarcza dowodów uzasadniających stosowanie przedłużonej profilaktyki w całej populacji pacjentów z poważnymi schorzeniami po wypisaniu ich ze szpitala” – stwierdził dr Goldhaber na konferencji prasowej podczas kongresu AHA.

Jednak wyniki badania ADOPT oraz podobnych badań, takich jak badanie MAGELLAN z użyciem riwaroksabanu (Xarelto, Bayer/Johnson & Johnson) oraz EXCLAIM z zastosowaniem enoksaparyny, wskazują, że „wzrost ryzyka wystąpienia ŻChZZ po wypisaniu ze szpitala jest oczywisty” w tej populacji pacjentów – zauważyli uczestnicy kongresu.

Dlatego potrzebne są dokładniejsze metody stratyfikacji ryzyka w celu precyzyjnego określenia i „zidentyfikowania węższej grupy pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z zastosowania przedłużonej profilaktyki”.

Z tą opinią zgadza się komentatorka wyników badania ADOPT, dr Mary Cushman (University of Vermont, Burlington), która stwierdziła, że „dla systemu ochrony zdrowia jest to poważny problem, z którym musi się on zmierzyć”. Połowa przypadków ŻChZZ u pacjentów z poważnymi schorzeniami występuje po wypisaniu ze szpitala. Ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ŻChZZ mamy do czynienia przez okres około trzech miesięcy od wypisania, „jednak nie wiemy, którzy pacjenci należą do grupy o najwyższym ryzyku” – zauważyła.

Na pytanie heartwire dotyczące rozczarowania wynikami badania ADOPT dr Goldhaber odpowiedział przecząco. „Byłem bardzo dumny, że w tej próbie klinicznej badaliśmy najtrudniejsze zagadnienia dotyczące profilaktyki ŻChZZ. Jest dla mnie jasne, że dla społeczności medycznej badanie ADOPT będzie punktem zwrotnym w planowaniu przyszłych prób klinicznych oceniających przedłużoną profilaktykę ŻChZZ [u pacjentów z poważnymi schorzeniami]. Będzie to o wiele łatwiejsze”.

 

Mimo istnienia zaleceń dotyczących przedłużonej profilaktyki ŻChZZ za pomocą leków przeciwzakrzepowych u pacjentów opuszczających szpital po operacji chirurgicznej nie istnieją zalecenia dla pacjentów z ostrymi postaciami poważnych chorób, którzy otrzymują profilaktykę ŻChZZ wyłącznie podczas hospitalizacji – twierdzą dr Goldhaber i jego współpracownicy. Większość incydentów ŻChZZ występuje u pacjentów z poważnymi schorzeniami.

Samuel Goldhaber podkreślił również, że najpoważniejsze następstwo ŻChZZ – zatorowość płucna (ZP), jest – po zawale serca i udarze mózgu – trzecią najczęściej występującą chorobą układu krążenia. „Mimo istotnych osiągnięć na polu zmniejszania odsetka zgonów u pacjentów hospitalizowanych” nadal aktualne jest pytanie dotyczące sposobu postępowania w przypadku osób z poważnymi schorzeniami, które opuszczają szpital. Podkreślił, że pacjenci są wypisywani coraz wcześniej i wielu z nich pozostaje w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia ŻChZZ.

Zauważył też, że tylko tą kwestią zajmowano się w kilku poprzednich badaniach. W pierwszym badaniu – EXCLAIM – opublikowanym w 2007 r., odnotowano mniejszą częstość występowania ŻChZZ w trakcie stosowania przedłużonej profilaktyki polegającej na podskórnym podawaniu enoksaparyny przez średnio 28 dni w porównaniu z placebo. Jednak korzyści zostały zniwelowane przez istotny wzrost częstości dużych krwawień w grupie z enoksaparyną.

 

Badanie ADOPT nie dostarcza dowodów uzasadniających stosowanie przedłużonej profilaktyki w całej populacji pacjentów z poważnymi schorzeniami po wypisaniu ich ze szpitala.

 

Podobnie w badaniu MAGELLAN porównywano przedłużoną profilaktykę z użyciem riwaroksabanu (w dawce 10 mg jeden raz dziennie), inhibitora czynnika Xa, z krótkoterminową profilaktyką z użyciem enoksaparyny (przez 10 dni w dawce 40 mg na dzień), po której podawano placebo. I znowu mniejsza częstość występowania ŻChZZ w grupie, w której stosowano riwaroksaban, została zniwelowana przez większą liczbę epizodów dużego krwawienia.

 

Badanie ADOPT jest podobne do badania MAGELLAN. Oceniano w nim stosowanie apiksabanu, nowego doustnego inhibitora czynnika Xa, u pacjentów z poważnymi schorzeniami. W jego trakcie 6528 pacjentów z zaostrzeniem zastoinowej niewydolności serca, niewydolności oddechowej lub cierpiących na pozostałe schorzenia oraz co najmniej jeden z dodatkowych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ przydzielono losowo do grupy, w której podskórnie podawano 40 mg enoksaparyny jeden raz dziennie przez 6 do 14 dni, lub grupy, w której doustnie podawano 2,5 mg apiksabanu dwa razy dziennie przez 30 dni. Próba była podwójnie pozorowana, czyli uczestnicy zażywający enoksaparynę otrzymywali również doustnie placebo, a uczestnicy przyjmujący apiksaban otrzymywali też podskórne wstrzyknięcia placebo raz dziennie w miejsce enoksaparyny.

Pierwszorzędowy, złożony punkt końcowy skuteczności obejmował wystąpienie w ciągu 30 dni zgonu związanego z ŻChZZ, objawowej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) lub bezobjawowej proksymalnej zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych na podstawie badania ultrasonograficznego w 30. dniu. Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa obejmował wystąpienie krwawienia.

Wśród 4495 ocenionych pacjentów 60 (2,71%) z grupy stosującej apiksaban (n=2211) spełniło kryteria pierwszorzędowego punktu końcowego w porównaniu z 70 (3,06%) pacjentami z grupy stosującej enoksaparynę (n=2284). Względna redukcja ryzyka w przypadku apiksabanu wyniosła 0,87; p=0,44.

Duże krwawienia występowały dwa i pół raza częściej w grupie stosującej apiksaban i dotyczyły 0,47% pacjentów w porównaniu z 0,19% pacjentów w grupie przyjmującej enoksaparynę (ryzyko względne 2,58, p=0,04) w 30. dniu. Jednak w wypowiedzi dla heartwire dr Goldhaber stwierdził, że obserwowana częstość krwawień w grupie stosującej apiksaban była nadal dość niska: „taka sama jak podczas podawania kwasu acetylosalicylowego”.

 

Zdaniem dr. Goldhabera podczas interpretowania wyników badania ADOPT należy wziąć pod uwagę kilka istotnych czynników. Przede wszystkim „próbę zaplanowano sześć lat temu, gdy średni okres pobytu w szpitalu był o wiele dłuższy – 10 dni nie było czymś wyjątkowym – więc fakt przepisywania enoksaparyny na okres od 6 do 14 dni nie stanowił dla nas dużego problemu” – zauważył.

 

Dla społeczności medycznej badanie ADOPT będzie punktem zwrotnym w planowaniu przyszłych prób klinicznych oceniających przedłużoną profilaktykę ŻChZZ.

 

Stwierdził, że jeżeli analizę ograniczy się do okresu po zaprzestaniu podawania enoksaparyny, tylko u 18 pacjentów spośród otrzymujących przedłużone leczenie apiksabanem wystąpiłby pierwszorzędowy punkt końcowy w porównaniu z 31 pacjentami z grupy przyjmującej enoksaparynę (ryzyko względne dla apiksabanu 0,59).

Po drugie, wielu pacjentów nie nadawało się do dalszej obserwacji (około 1000 w każdej grupie w 30. dniu) z powodu niewykonanych lub niediagnostycznych badań ultrasonograficznych, zatem badanie nie miało „wystarczającej mocy”.

Jego zdaniem w przyszłości „pacjenci będą włączani do badania i przydzielani losowo do grup w pierwszym lub drugim dniu po wypisaniu ze szpitala oraz będą przydzieleni do leczenia preparatem przeciwzakrzepowym lub placebo. Punkt końcowy będzie obejmował objawową ZŻG oraz ZP bez oceny bezobjawowej postaci choroby w badaniu ultrasonograficznym.

Dzięki temu unikniemy błędów spowodowanych przez niediagnostyczne badania ultrasonograficzne. Także równowaga w obu grupach nie zostanie zaburzona przez stosowanie szerszej profilaktyki przeciwzakrzepowej w grupie porównawczej niż w codziennej praktyce.

„Chociaż nasze badanie dało wynik negatywny, strategia stosowania przedłużonej profilaktyki z użyciem apiksabanu może być obiecująca” – podsumowują autorzy artykułu.

1. Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. New Engl J Med 2011; DOI:10.1056/NEJM0a1110899. Dostępne pod adresem: http://www.nejm.org.