Orlando, Floryda. Leczenie dwiema najpopularniejszymi statynami w dużych dawkach – atorwastatyną (Lipitor, Pfizer) i rosuwastatyną (Crestor, AstraZeneca) – prowadzi do istotnej regresji zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych, mimo różnego wpływu na stężenia cholesterolu frakcji LDL i HDL. Terapia rosuwastatyną w dawce 40 mg w większym stopniu obniżała stężenie cholesterolu frakcji LDL i zwiększała stężenie cholesterolu frakcji HDL niż atorwastatyna w dawce 80 mg. Nie odnotowano różnic w procentowej zmianie blaszki miażdżycowej (percent atheroma volume, PAV) mierzonej w wewnątrznaczyniowym badaniu ultrasonograficznym (IVUS).

15 października 2011 r. na stronie internetowej New England Journal of Medicine opublikowano wyniki badania Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin (SATURN) oraz przedstawiono je na sesji dotyczącej najnowszych badań klinicznych podczas American Heart Association 2011 Scientific Sessions.

Dr Stephen Nicholls (Cleveland Clinic, Ohio) podczas porannej konferencji prasowej dotyczącej prezentowanych wyników powiedział, że mniej niż 5% pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową jest leczonych statyną w maksymalnej dawce, a to pozostaje jednym z wyzwań prewencji wtórnej.

„Jesteśmy bardzo dobrzy w przepisywaniu statyn, ale nie tak dobrzy w zwiększaniu ich dawek” – stwierdził Nicholls. – „Jedna z przyczyn obejmuje kwestię bezpieczeństwa, oprócz tego pacjenci pytają o dodatkowe korzyści. Podwojenie dawki powoduje obniżanie stężenia cholesterolu frakcji LDL o każde 5% lub 6%. Sądzę, że przytoczone dane istotnie przywracają zaufanie pacjentów. Pacjenci w większości ze stabilną chorobą wieńcową w ciągu 24 miesięcy bardzo dobrze tolerowali leki w tych dawkach i osiągnęli bardzo korzystne stężenia cholesterolu frakcji LDL i HDL. Odnośnie do korzyści dotyczących usuwania zmian miażdżycowych ze ściany tętnic prowadzących do wystąpienia zdarzenia klinicznego uważam za bardzo przemawiające na korzyść stosowania leków w tych dawkach”.

Dr Darwin Labarthe (Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois), jeden z komentatorów badania klinicznego SATURN, był bardziej ostrożny podczas interpretowania danych i w rzeczywistości określił wyniki badania jako „nierozstrzygające”. Stwierdził, że mimo regresji zmian miażdżycowych w wewnątrznaczyniowym badaniu ultrasonograficznym (IVUS) nie jest znany możliwy skutek kliniczny.

„Sądzę, że przed nami jeszcze daleka droga, zanim ustalimy, czy ten zastępczy miernik zaawansowania miażdżycy ma bezpośredni wpływ na praktykę kliniczną” – stwierdził Labarthe.

Rozpoczęte w 2008 roku badanie SATURN prowadzone z randomizacją i metodą podwójnie ślepej próby zaplanowano w celu określenia skuteczności maksymalnych dawek rosuwastatyny i atorwastatyny w regresji zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych u 1385 pacjentów z chorobą wieńcową. Przed jego rozpoczęciem badacze postawili hipotezę, że wpływ statyn na obniżanie stężenia cholesterolu frakcji LDL będzie podobny, ale prawdopodobnie wystąpi większy wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL podczas stosowania rosuwastatyny w porównaniu z atorwastatyną.

Leczenie rosuwastatyną i atorwastatyną trwające 104 tygodnie obniżało stężenie cholesterolu frakcji LDL (odpowiednio 62,6 vs. 70,2 mg/dl; p<0,001) i przyczyniło się do uzyskania stężenia cholesterolu frakcji HDL, które spełnia kryteria prewencji wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych (odpowiednio 48,6 vs. 50,4 mg/dl; p=0,01).

Pierwszorzędowy punkt końcowy (PAV) zmniejszył się o 0,99% u pacjentów leczonych atorwastatyną i o 1,22% u pacjentów leczonych rosuwastatyną, jednak bez uzyskania istotności statystycznej. Wpływ na znormalizowaną objętość całkowitą blaszki miażdżycowej (normalized total atheroma volume, TAV), która stanowiła drugorzędowy punkt końcowy, obejmował istotne obniżenie o 6,39 mm³ w grupie z rosuwastatyną w porównaniu z obniżeniem o 4,42 mm³ w grupie z atorwastatyną, różnica między grupami była istotna statystycznie (p=0,02).

Nicholls w wypowiedzi podczas porannej konferencji prasowej stwierdził, że stopień regresji zmian miażdżycowych w obu grupach jest imponujący i największy z obserwowanych do tej pory w badaniach klinicznych. Zauważył, że 68,5% pacjentów leczonych rosuwastatyną oraz 63,2% pacjentów leczonych atorwastatyną osiągnęło pewien stopień regresji mierzony wartością PAV w badaniu IVUS. W przypadku punktu końcowego obejmującego wartość TAV 71,3% oraz 64,7% pacjentów leczonych rosuwastatyną i atorwastatyną spełniło kryteria regresji choroby.

„Gdy połączymy te dane z wynikami badań klinicznych przeprowadzonych w ostatniej dekadzie, otrzymamy dość niesamowitą opowieść” – powiedział Nicholls. – „Istnieje wyraźny związek między uzyskanymi stężeniami cholesterolu frakcji LDL a postępem choroby. Teraz jesteśmy w stanie udowodnić w sposób spójny, że obniżając stężenia cholesterolu frakcji LDL dużo poniżej 70 mg/dl, można cofnąć zmiany chorobowe”.

Obecny na konferencji prasowej Labarthe stwierdził, że badania z użyciem IVUS posiadają nieodłączne ograniczenie polegające na zaplanowanym oznaczaniu punktu końcowego, w tym przypadku wartości PAV, gdy wiadomo, że pacjenci będą traceni z obserwacji. Przykładowo w badaniu SATURN 29% pacjentów zrandomizowanych do leczenia nie zgłosiło się na badanie IVUS po dwóch latach, przez co trudno jest wyciągnąć właściwe wnioski z tego badania klinicznego.

Pomimo to wyniki nie stanowią „podstawy do stwierdzenia różnic w korzyściach klinicznych” między atorwastatyną i rosuwastatyną, stwierdził Labarthe.

Dr Roger Blumenthal (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland), komentując wyniki badania klinicznego dla heartwire, podkreślił, że istnieją pewne niespójności między badaniami klinicznymi z wykorzystaniem IVUS. Na przykład w badaniu klinicznym REVERSAL wykazano, że atorwastatyna w dawce 80 mg zatrzymała postęp miażdżycy, ale nie spowodowała regresji choroby, podczas gdy 60% pacjentów w badaniu SATURN uzyskało regresję zmian miażdżycowych, stosując lek w tej samej dawce. Dodał również, że nadal nie wiadomo, czy regresja choroby jest konieczna do zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń klinicznych.

„Powiedziałem, że tego nie wiemy, ponieważ wyniki badań klinicznych rosuwastatyny, w których mierzono grubość kompleksu intima-media tętnicy szyjnej [IMT], nie wskazywały na występowanie regresji, lecz na spowolnienie postępu choroby. Stąd wiemy, że rosuwastatyna działała w badaniu JUPITER” – wyjaśnił Blumenthal. – „A więc może się okazać, że całe dążenie do uzyskania regresji może nie być koniecznym lub odpowiednim celem”.

Dodał, że rosuwastatyna nie spełniła oczekiwań w badaniu klinicznym SATURN, nie powodując zwiększenia stężenia cholesterolu frakcji HDL w oczekiwanym stopniu. Na przykład w badaniu ASTEROID, w którym podawano rosuwastatynę w dawce 40 mg w ciągu dwóch lat, uzyskano znaczne zmniejszenie średniej wartości PAV, a stężenie cholesterolu frakcji HDL wzrosło o 15%.

„Bez wątpienia istnieje wiele pytań odnośnie do stosowania IVUS, poza tym nie wiadomo, czy cofnięcie się zmian miażdżycowych jest rzeczywiście «świętym Graalem», ale według mnie najbardziej kształcące jest to, że bez względu na wybraną strategię leczenia u 60–65% pacjentów osiągnie się niewielką regresję choroby”.

Dr William Zoghbi (Methodist Hospital, Houston, Teksas) również w rozmowie z heartwire stwierdził, że w badaniu klinicznym SATURN potwierdzono dobrą tolerancję atorwastatyny i rosuwastatyny w dużych dawkach, ale nie są one wskazane u wszystkich. Nie wszyscy chorzy będą dobrze tolerować maksymalne dawki po ich dostosowaniu, aby uzyskać cel leczenia, jakim jest stężenie cholesterolu frakcji LDL poniżej 70 mg/dl u pacjentów z chorobą wieńcową. W takich przypadkach Zoghbi będzie stosować skojarzenia lekowe, aby osiągnąć ten cel. W badaniu SATURN tak naprawdę nie do końca oceniano bezpieczeństwo, ale wyniki są pozytywne, wskazując na regresję zmian miażdżycowych oraz brak znaczących zdarzeń niepożądanych w obu grupach terapeutycznych.

Zdaniem badaczy profil występowania zdarzeń niepożądanych był „akceptowalny”, z niską częstością występowania nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych oraz zdarzeń sercowo-naczyniowych. W grupie z atorwastatyną odnotowano częstsze występowanie podwyższonego stężenia aminotransferazy alaninowej, 2,0% vs. 0,7% w porównaniu z grupą z rosuwastatyną (p=0,04), oraz większą częstość białkomoczu w grupie z rosuwastatyną (3,8% vs. 1,7%; p=0,2). Ogólnie w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono zmian stężenia hemoglobiny glikowanej.