Seattle, Waszyngton. Jak wynika z nowego badania porównawczego przypadków, opublikowanego 25 stycznia 2010 r. na łamach BMJ, zastosowanie terapii diuretykami i antagonistami wapnia łącznie u pacjentów niskiego ryzyka z nadciśnieniem tętniczym wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zawału serca, niż zastosowanie dwóch innych grup leków obniżających ciśnienie tętnicze [1].

Główna autorka publikacji, dr Inbal Boger-Megiddo z University of Washington w Seattle powiedziała dla heartwire, że nie może jednoznacznie określić, „czy wyniki badania wskazują na korzystny efekt zastosowania jednej z grup leków, czy na niekorzystny innej”. Tymczasem – jak twierdzi – „nowe badanie stawia istotne pytanie kliniczne, którym powinniśmy się zająć w kolejnych badaniach”. „Musimy zwrócić szczególną uwagę na wtórne nadciśnienie tętnicze i fakt, że wszystkie grupy leków, które były porównywalne pod względem skuteczności w obniżaniu ciśnienia tętniczego, niekoniecznie były porównywalne pod względem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych”.

Główny autor badania, dr Bruce M Psaty z University of Washington, dodał: „Nie tworzymy zaleceń dotyczących tego, w jaki sposób pacjenci powinni być leczeni. Zwracamy jednak uwagę, że potrzebne są badania kliniczne, by podjąć najlepszą decyzję związaną ze sposobem leczenia – tu nasuwa się pytanie o optymalną terapię drugiego rzutu”.

Inni lekarze-hipertensjolodzy, niezaangażowani w badanie, są wobec tej publikacji bardzo krytyczni i uważają, że zaprezentowanie jej na łamach BMJ było nieodpowiedzialne. Są rozżaleni, ponieważ na skutek tego małego badania, bezpieczeństwo stosowania antagonistów wapnia może zostać po raz kolejny podważone.

Dr Psaty był zaangażowany w badanie w połowie lat 90., wraz z dr. Curtem Furbergiem z Wake Forest University School of Medicine w Winston Salem, w Północnej Karolinie, które kwestionowało bezpieczeństwo krótko działających antagonistów wapnia. Obawy te zostały później rozwiane przez wprowadzenie dłużej działających preparatów, ale w 2000 roku Furberg przeprowadził metaanalizę, w której wykazano, że te leki zapewniały właściwą redukcję ciśnienia tętniczego, ale jednocześnie były gorsze pod względem redukcji ryzyka niekorzystnych zdarzeń, w tym zawału serca.

Od tego czasu, jak twierdzi dr Bryan Williams z University of Leicester, w Wielkiej Brytanii „w wielu badaniach, w tym ALLHAT, ASCOT i VALUE wykazano, że antagoniści wapnia skutecznie przeciwdziałają wystąpieniu zawału i udaru”.

Również dr Giuseppe Mancia z University of Milan-Bicocca, w Monza we Włoszech, przewodniczący Komisji Edukacyjnej Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, komentując dla heartwire powiedział „Jakie korzyści, to bardzo małe, słabe doniesienie, dotyczące kilkuset pacjentów, niewłaściwie zaplanowane, wnosi do olbrzymiej ilości dowodów na to, że antagoniści wapnia wykazują, podobnie jak inne leki hipotensyjne, działanie protekcyjne? Absolutnie nic, i mam nadzieję, że środowisko naukowe nie będzie przywiązywać do niego wagi”.

„Doniesienia o antagonistach wapnia i zawale serca to bardzo stara historia i są to mniej więcej ci sami badacze, którzy podnosili ten temat w połowie lat 90. Od tamtej pory, upłynęło już wiele wody. Liczne badania i metaaalizy zupełnie nie potwierdziły tych danych, które i tak są bardzo słabe”, dodaje Mancia.

Williams podkreślił również, że w praktyce klinicznej połączenie leków moczopędnych z antagonistami wapnia jest rzadko używane, ponieważ oba rodzaje leków są zalecane jako leki pierwszego rzutu i „nikt nie wybiera fizjologicznego połączenia antagonisty wapnia z diuretykiem – w praktyce zwykle dodaje się lek drugiego rzutu – inhibitor układu renina-angiotensyna. Jednak, jak dodaje „nie znaczy to, że to połączenie jest szkodliwe, po prostu w naszej opinii, nie jest to najbardziej skuteczna kombinacja leków”.

Do nowego badania, Boger-Megiddo i współpracownicy wybrali uczestników spośród osób z nadciśnieniem tętniczym, współpracujących z Group Health Cooperative, dużą organizacją zajmującą się wspieraniem zdrowia, znajdującą się stanie Waszyngton. Lekarze prowadzący mieli możliwość wyboru leczenia hipotensyjnego spośród wszystkich głównych grup leków znajdujących się w formularzach. Grupę kontrolną stanowili chorzy, którzy byli leczeni farmakologicznie z powodu nadciśnienia i spełniali te same kryteria włączenia do badania, ale nie mieli zawału lub udaru.

Analizie poddano 1305 przypadków pacjentów, którzy stosowali terapię dwoma lekami hipotensyjnymi: u 211 rozpoznano pierwszy zawał, u 142 – pierwszy udar, 952 pozostało w grupie kontroli. Spośród wszystkich 1305 pacjentów, 629 było leczonych lekiem diuretycznym w połączeniu z lekiem β-adrenolitycznym, 273 – diuretykiem w połączeniu z antagonistą wapnia, a 403 – diuretykiem w połączeniu z inhibitorem konwertazy angiotensyny lub antagonistą receptora dla angiotensyny.

W porównaniu z pacjentami stosującymi diuretyki w połączeniu z lekiem β-adrenolitycznym, po uwzględnieniu czynników zakłócających, osoby przyjmujące diuretyk w połączeniu z antagonistą wapnia miały zwiększone ryzyko zawału (OR 1,98; 95% CI 1,37-2,87), ale nie udaru (OR 1,02; 95% CI 0,63-1,64).

Ryzyko zawału i udaru u pacjentów przyjmujących leki moczopędne w połączeniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora dla angiotensyny było niewielkie, ale nie istotnie niższe niż w grupie, w której zastosowano lek moczopędny w połączeniu z β-adrenolitykiem – iloraz szans (OR) dla zawału wynosił 0,76, natomiast dla udaru – 0,71, co, jak twierdzą badacze, „może być w dużej mierze wynikiem przypadkowym”.

Podsumowując: „zastosowanie leków moczopędnych w połączeniu z antagonistą wapnia wiązało się z wyższym ryzykiem zawału serca, niż w przypadku łącznego zastosowania dwóch innych powszechnie stosowanych leków. Aby stworzyć rzetelną podstawę do wydania rekomendacji, konieczne są dalsze duże badania z zastosowaniem leków hipotensyjnych drugiego rzutu, u osób przyjmujących niskie dawki leków moczopędnych”.

W związku z krytyką skierowaną w stronę nowego badania, Psaty wyjaśnił: „Jestem nieco zaskoczony. Nie znam badań, w których porównywano terapię lekami drugiego rzutu u osób przyjmujących leki moczopędne. Wierzę, że to badanie różni się od uprzednio publikowanych”.

Dodał również, że grupa robocza amerykańskiego National Heart, Lung, and Blood Institute zalecała kilka lat temu przeprowadzenie dużego badania klinicznego z długoterminową obserwacją, z zastosowaniem leków drugiego rzutu w terapii nadciśnienia, u chorych leczonych niskimi dawkami leków moczopędnych [2].

Williams ze swej strony zapytał: „Dlaczego ktoś chce badać kombinację leków, której nikt nie stosuje?”.

Mancia przytacza najnowsze europejskie wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego, opublikowane w ubiegłym roku [3] – „poświęcimy na ten temat tylko kilka słów, ponieważ należy on już do przeszłości. Nie ma podstaw do tego, by twierdzić, że niektóre z leków hipotensyjnych są lepsze od innych. Kiedy spojrzymy na dane, okazuje się, że prawdopodobnie większość korzyści, jeśli nie wszystkie, zależy od stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego. Jeśli chodzi o łączną liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych, w przypadku porównywalnego spadku ciśnienia tętniczego, jest ona porównywalna dla wszystkich pięciu grup leków”.

Psaty, mimo iż zna opinię powszechnie panującą w Europie, nie jest przekonany, co do tego czy jest ona zgodna z prawdą. Leki hipotensyjne stanowią dużą grupę leków o różnych mechanizmach działania – nie tylko obniżają one ciśnienie tętnicze, ale mogą mieć wiele innych skutków. Redukcja ciśnienia tętniczego jest najważniejszym elementem – co do tego jesteśmy zgodni – ale mogą występować dodatkowe, inne efekty tych leków”.

Na poparcie tej tezy Psaty zwrócił uwagę, że dostosowanie danych z nowego badania kontrolnego do wartości aktualnego ciśnienia tętniczego przyniosło znikomy efekt.

Williams podkreśla: „Moim zdaniem, badania z grupą kontrolną są niebezpiecznym narzędziem do prób kwestionowania lub tworzenia celów dla polityki zdrowotnej – do tego stosujemy badania kliniczne, a ich wyniki nie wspierają tezy dra Psaty”.

Psaty twierdzi jednak, że przypomina to porównywanie jabłek i pomarańczy. Podkreśla, że jego ostatnie badanie typu „case-control” dotyczy w szczególności pacjentów niskiego ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego, podczas gdy większość badań klinicznych „zwykle obejmuje pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka, a więc w tym sensie badania te nie są porównywalne”.

1.      Boger-Megiddo I, Heckbert SR, Weiss NS, et al. MI and stroke associated with diuretic based two drug antihypertensive regimens: population-based case control study. BMJ 2010; DOI:10.1136/bmj.c103. Available here.

2.      The National Heart Lung and Blood Institute Working Group on Future Directions in Hypertension Treatment Trials. Major clinical trials of hypertension: what should be done next? Hypertension 2005; 46: 1-6.

3.      Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Blood Press 2009; 18:308-347.