Silver Spring, Maryland. Agencja ds. Żywności i Leków (Food And Drug Administration, FDA) wyraziła zgodę na rozszerzenie wskazań do stosowania rosuwastatyny (Crestor, AstraZeneca), co firma ogłosiła 9 lutego 2010 r. [1]. Na podstawie rekomendacji komisji doradczej, przekazanej w grudniu 2009 r., FDA zatwierdziła wskazania do stosowania statyny w celu obniżenia ryzyka wystąpienia udaru, zawału mięśnia sercowego i rewaskularyzacji u osób z prawidłowym poziomem LDL i bez klinicznie jawnej choroby naczyń wieńcowych, u których występuje podwyższone ryzyko ze względu na wiek, poziom CRP i obecność dodatkowego czynnika ryzyka. Jak wcześniej donosił portal heartwire, 15 grudnia 2009 r. Komitet Doradczy FDA ds. Leków Metabolicznych i Endokrynologicznych przegłosował wniosek o rozszerzenie wskazań do stosowania rosuwastatyny stosunkiem głosów 12 do 4.

Komitet doradczy uznał w szczególności, że bilans korzyści i strat uzasadnia stosowanie rosuwastatyny u mężczyzn w wieku >50 lat i kobiet >60 lat, u których poziom cholesterolu LDL na czczo wynosił poniżej 130 mg/dL, poziom hs-CRP 2.0 mg/dL lub powyżej, a triglicerydów poniżej 500 mg/dL, bez choroby naczyń serca i mózgu w wywiadzie oraz bez ekwiwalentów czynników ryzyka choroby wieńcowej.

Decyzja FDA została wydana na podstawie wyników badania JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), przedstawionego wcześniej przez heartwire.

 

Pomimo że sponsor poszukiwał rozszerzonych wskazań, które byłyby odzwierciedleniem kryteriów włączenia do badania JUPITER, w nowej ulotce znalazł się jeden dodatkowy czynnik ryzyka, który nie był niezbędny do włączenia pacjenta do badania. Podczas obrad rady w grudniu 2009 r. członkowie komisji nie byli przekonani do możliwości wprowadzenia nowego wskazania opartego jedynie na wieku i podwyższonym poziomie CRP. W badaniu JUPITER wiek był sam w sobie czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, dodatkowo z podwyższonym poziomem CRP u 25% pacjentów, podczas gdy prawie 50% pacjentów miało przynajmniej jeden inny czynnik ryzyka.

W analizie post hoc podgrup korzyści z leczenia obserwowano jedynie u pacjentów, którzy spełnili kryteria wieku i podniesionego poziomu CRP z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Wśród pacjentów, którzy byli zakwalifikowani do leczenia ściśle na podstawie wieku i poziomu CRP, redukcja pierwotnego punktu końcowego nie była istotna statystycznie.

Dr Paul Ridker z Brigham and Women's Hospital w Bostonie, główny autor badania JUPITER, powiedział heartwire, że nowa ulotka jest „stosownie ostrożna”, dodając, iż poziom hs-CRP doskonale nadaje się do stratyfikacji ryzyka u chorych, których ryzyko według skali Framingham wynosi od 5% do 20%, a którzy w innym przypadku nie byliby leczeni statyną.

Podobnie wypowiada się dla heartwire dr Sanjay Kaul z Cedars Sinai Medical Center w Los Angeles. Twierdzi on, że treść ulotki jest zgodna z dowodami, ponieważ chorzy z badania JUPITER z mniej niż dwoma czynnikami ryzyka, tacy jak ci włączeni na podstawie kryterium wieku i podniesionego poziomu hs-CRP, „nie czerpali dużych korzyści z leczenia”.

Dr Sanjay Kaul, członek komitetu doradczego, który głosował „ostrożnie za zatwierdzeniem”, komentuje, że z zadowoleniem patrzył, jak agencja bierze pod uwagę rozważania komitetu doradczego, a nie opiera się tylko na wynikach głosowania.

Powiedział też heartwire: „Wyników badania JUPITER nie powinno się odczytywać jako aprobaty CRP jako czynnika ryzyka i jest to zgodne z opinią FDA”.

 

Komentując dla heartwire aprobatę FDA dr James Stein z University of Wisconsin Medical School w Madison zauważył jednak, że poziom hs-CRP nie jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej. Uważa on, że mogą pojawić się wątpliwości dotyczące zmienności osobniczej bądź różnych wyników w kolejnych pomiarach. Mogłoby to dawać fałszywy obraz zagrożenia, jeśli te wartości przekroczyłyby próg ryzyka. Wcześniejsze wytyczne sugerowały dwukrotne badanie poziomu hs-CRP, a następnie uwzględnienie średniej przy podejmowaniu decyzji. Jednak każde badanie, które należy powtórzyć, podwójnie komplikuje praktykę kliniczną – dodaje rozmówca.

„Ciągła dyskusja na temat znaczenia poziomu hs-CRP zniechęciła także lekarzy pierwszego kontaktu do stosowania tego badania” – dodaje dr Stein w rozmowie z heartwire. „Mimo to tak naprawdę nie ma nowego biomarkera z silniejszym poparciem dla jego istotności jako czynnika predykcyjnego niż hs-CRP i nic podobnego nie pojawia się na horyzoncie. Nie ma również innego nowego czy pojawiającego się biomarkera, który miałby za sobą dowody pochodzące z prospektywnego badania z randomizacją kontrolowanego placebo, wskazujące, że można go stosować do identyfikacji populacji pacjentów, która w innym przypadku nie byłaby leczona, a poprzez leczenie statyną uzyska redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych i obniżenie śmiertelności”.

Z tego punktu widzenia treść nowej ulotki jest „bardziej nowoczesna” i „szersza” niż kryteria użyte w badaniu JUPITER. Pomimo że do badania JUPITER włączano pacjentów na podstawie poziomu CRP i wieku, a chory nie musiał mieć dodatkowego czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego (czego wymaga się w obecnej, rozszerzonej wersji ulotki), z badania wyłączono chorych przyjmujących leki obniżające poziom cholesterolu, hormonalną terapię zastępczą po menopauzie, chorych z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych lub mięśniowych, chorobą nerek, cukrzycą, ciężką hipertriglicerydemią, niekontrolowanym nadciśnieniem lub chorobą tarczycy, jak również pacjentów z chorobą nowotworową w wywiadzie w ciągu pięciu ostatnich lat oraz nadużywających narkotyków lub alkoholu.

„Wydaje się, że znacznie więcej chorych niż tylko ci, którzy mogli być włączeni do badania JUPITER, będzie kwalifikowało się do leczenia na podstawie nowych wskazań” – powiedział dla heartwire dr Stein. „Niekoniecznie jest to złe. To po prostu nie są dokładne kryteria włączenia do badania JUPITER”.

W oddzielnej analizie dr Stein i dr Jon Keevil z University of Wisconsin w Madison kryteria naboru do badania JUPITER odnieśli do danych z raportu National Health and Nutrition Examination Surveys z lat 1999–2002. Stwierdzili, że spośród 174 milionów dorosłych Amerykanów w wieku pomiędzy 20 a 85 lat około 7 milionów (4%) spełniło kryteria włączenia do badania JUPITER. Na podstawie ulotki, w której uwzględniono chorych z cukrzycą, podniesionym poziomem cholesterolu, wysokim ciśnieniem tętniczym przybliżone obliczenia wskazują na kolejnych 16 do 17 milionów ludzi ze wskazaniami do włączenia terapii opartej na wytycznych FDA – zauważa autor.

 

AstraZeneca. US FDA approves new indication for Crestor (rosuvastatin calcium). February 9, 2010.