Orlando, Floryda (zaktualizowany). W badaniu ISAR-REACT-4 wykazano, że u pacjentów z NSTEMI poddawanych przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej (percutaneous coronary interventions, PCI) biwalirudyna stanowi lepszą alternatywę niż łączne stosowanie abciximabu i heparyny [1].

W badaniu tym, którego wyniki przedstawiono podczas American Heart Association 2011 Scientific Sessions i jednocześnie opublikowano online na łamach New England Journal of Medicine, analizowane grupy nie różniły się znacząco pod względem częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego, stosowanie biwalirudyny było jednak związane z mniejszą liczbą krwawień.

Główny badacz, dr Adnan Kastrati (Deutsches Herzzentrum, Technische Universität, Monachium) wyjaśnił heartwire, że już badanie ACUITY wskazywało na możliwą przewagę biwalirudyny nad łącznym stosowaniem inhibitorów GP IIb/IIIa i heparyny w tej grupie chorych. Zwrócił jednak również uwagę na fakt, że ACUITY było bardzo heterogennym badaniem, „dlatego tak trudno jest określić z całą pewnością, która grupa pacjentów odnosi korzyści z przyjmowania biwalirudyny”. Kastrati zauważa, że tylko u 50% pacjentów uczestniczących w badaniu ACUITY odnotowano zwiększone stężenie troponiny (więc zostali oni zakwalifikowani jako pacjenci z NSTEMI). Ponadto 10% pacjentów w badanej grupie miało wykonane CABG, u 30% nie zastosowano żadnej procedury inwazyjnej, zatem w rzeczywistości tylko 60% chorych w analizowanej grupie zostało poddanych PCI. Wykorzystywano różne leki, heparynę, również heparynę drobnocząsteczkową, mógł być zastosowany także jeden z trzech inhibitorów GP IIb/IIIa. „Było to więc zbyt niejednorodne, by sformułować jednoznaczną odpowiedź dla poszczególnych grup chorych”.

Jak wyjaśnił Kastrati, jego współpracownicy przeprowadzili badania ISAR-REACT-4, ponieważ wierzyli, że w populacji pacjentów z NSTEMI abciximab może okazać się lepszy od biwalirudyny. To przekonanie opierało się na wynikach badania ISAR-REACT-2, które przy porównaniu abciximabu z heparyną w zbliżonej populacji wykazało 25-procentową redukcję częstości występowania niekorzystnych zdarzeń. „Jednak okazało się, że byliśmy w błędzie” – dodał.

W badaniu ISAR-REACT-4 grupę 1721 pacjentów z rozpoznanym NSTEMI randomizowano do leczenia abciximabem w połączeniu heparyną niefrakcjonowaną lub do podawania biwalirudyny bezpośrednio przed PCI.

Wyniki wskazują, że zastosowanie łącznie abciximabu i heparyny niefrakcjonowanej nie zredukowało częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego i wiązało się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.

 

*Pierwszorzędowy punkt końcowy

MI – zawał serca (myocardial infarction)

Kastrati twierdzi, że na podstawie wyników wszystkich badań ISAR-REACT oraz badania HORIZONS (w którym w grupie chorych ze STEMI wykazano przewagę stosowania biwalirudyny nad inhibitorami GP IIb/IIIa w połączeniu z heparyną) można sformułować przejrzyste wytyczne obejmujące stosowanie biwalirudyny w pracowniach kardiologii inwazyjnej. „W badaniach ISAR-REACT-1 i ISAR-REACT-3 nie udowodniono większych korzyści wynikających z zastosowania biwalirudyny w porównaniu z heparyną u stabilnych pacjentów lub chorych niestabilnych, u których nie doszło do zwiększenia stężenia troponiny, możemy więc stworzyć strategię zastosowania biwalirudyny w kardiologii inwazyjnej. Wydaje się, że biwalirudyna powinna być częściej wykorzystana u pacjentów z zawałem serca (myocardial infarction, MI) (STEMI lub NSTEMI), jednak nie w grupie pacjentów stabilnych lub niestabilnych, u których nie doszło do zwiększenia stężenia troponiny”.

W jego ocenie pacjenci ze STEMI oraz NSTEMI łącznie stanowią około jednej trzeciej wszystkich pacjentów poddawanych PCI. „Pozostałe dwie trzecie mogą równie dobrze otrzymać heparynę, ponieważ [w tej grupie] nie wykazano korzyści z przyjmowania biwalirudyny, a jest to o wiele droższa metoda leczenia” – powiedział Kastrati w rozmowie z heartwire.

Na podstawie wszystkich powyższych badań, jak twierdzi, nie wydaje się, by inhibitory GP IIb/IIIa odgrywały jeszcze w leczeniu jakąkolwiek rolę (z wyjątkiem zabiegów w trybie ratunkowym).

Kastrati w komentarzu dla heartwire odniósł się również do informacji wskazujących, że sprzedaż biwalirudyny jest dużo wyższa w Stanach Zjednoczonych niż w Europie. „Amerykanie przyjmują nowe metody terapii o wiele szybciej niż Europejczycy, dlatego obecnie stosują więcej biwalirudyny niż my. Europejczycy są o wiele bardziej konserwatywni, zwłaszcza w odniesieniu do nowych, kosztownych leków. Wierzę, że uzyskane przez nas wyniki przekonają większą liczbę europejskich kardiologów do stosowania biwalirudyny przy zabiegach kardiologii inwazyjnej u co najmniej jednej trzeciej pacjentów z MI”.

Jeden z wskazanych dyskutantów – dr Deepak Bhatt (Brigham and Women’s Hospital, Boston w stanie Massachusetts, USA) – w swojej analizie wyników badania ISAR-REACT-4 podsumował, że „wyniki te prawdopodobnie będą stanowić ostatni rozdział opowieści o preferowanych metodach leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych PCI. W połączeniu z wynikami badania HORIZONS-AMI dane z ISAR-REACT-4 potwierdzają szerokie możliwości stosowania biwalirudyny we wszystkich typach ACS”.

Bhatt powiedział heartwire, że w przeciwieństwie do Kastratiego stosuje biwalirudynę u wszystkich pacjentów, również u chorych z niższym ryzykiem wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego (acute coronary syndrome, ACS) i pacjentów ze stabilną chorobą. Zauważył, że wcześniejsze badania wykazały, że u pacjentów z niższym ryzykiem biwalirudyna ma przewagę nad heparyną w wysokich dawkach i chociaż obecnie kierujemy się w praktyce raczej ku niskim dawkom heparyny, nie zostało to jeszcze udowodnione w sposób na tyle wystarczający, by wysnuć jednoznaczne wnioski. „Nie sądzę jednak, by stosowanie jedynie heparyny było nadal optymalnym sposobem leczenia którejkolwiek grupy pacjentów poddawanych PCI. Obserwuję, że w większości krajów z uwagi na koszty w praktyce możemy się skłaniać do stosowania heparyny u pacjentów z grupy niższego ryzyka, ponieważ bezwzględne korzyści wynikające z zastosowania biwalirudyny nie są tak duże. Uważam jednak, że te korzyści wciąż będą obecne”.

„Inna kwestią jest fakt, że biwalirudyna jest łatwiejsza w stosowaniu niż heparyna. W przypadku heparyny konieczny jest pomiar czasu krzepnięcia i w związku z tym trudno jest w krótkim czasie wypisać pacjenta do domu. Nie lubię również mieć w pracowni zbyt wielu leków do dyspozycji, stosuję więc biwalirudynę u wszystkich pacjentów, z inhibitorami GP IIb/IIIa pozostawionymi do zabiegów wykonywanych w trybie ratunkowym” – dodał.

Dr Gregg Stone (Columbia University, Nowy Jork) zauważył, że wyniki ISAR-REACT-4 były „całkowicie zgodne” z uzyskanymi w większej próbie ACUITY, w której był głównym badaczem. „Wykazaliśmy w tym badaniu, że pacjenci z NSTEMI poddawani PCI i otrzymujący biwalirudynę w porównaniu z grupą chorych leczonych heparyną i inhibitorem GP IIb/IIIa mieli zbliżone wyniki w zakresie leczenia niedokrwienia, jednak obserwowano korzyści pod względem redukcji krwawień i trombocytopenii. W ten sposób, w związku z publikacją tego drugiego badania, potwierdzającego wcześniejsze doniesienie, mamy bardzo silne dowody wskazujące, że biwalirudyna powinna być rozważana jako jeden z możliwych do wyboru leków przeciwzakrzepowych do stosowania u pacjentów z ACS poddawanych PCI zarówno w grupie NSTEMI, jak i STEMI”.

W odniesieniu do pacjentów poddawanych elektywnej PCI, u których nie doszło do ACS, Stone mówi, że takie same wyniki były przedstawione w badaniach REPLACE-2 oraz ISAR-REACT-3 – „stosowanie biwalirudyny wiąże się z mniejszą częstością występowania krwawień i trombocytopenii niż zastosowanie heparyny lub heparyny w połączeniu z inhibitorem GP IIb/IIIa, z trendami w kierunku redukcji śmiertelności”.

Dodał również, że w badaniu opartym na analizie 127 000 pacjentów z bazy danych Premier Perspective włączenie do leczenia biwalirudyny było związane z 33-procentową redukcją częstości przetoczeń krwi związanych z krwotokami i 49-procentową redukcją śmiertelności wewnątrzszpitalnej, zarówno w grupie z chorych ACS, jak i bez rozpoznanego ACS. „Tak więc, jeśli wierzyć medycynie opartej na faktach, biwalirudynę powinno się stosowa w celu uniknięcia jatrogennych powikłań i ratowania życia u niemal wszystkich pacjentów pooddawanych PCI” – przekonuje.

1. Kastrati A, Neumann FJ, Schulz S. Abciximab and heparin versus bivalirudin for non-ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2011; DOI:10.1056/NEJMoa1109596. Dostępne na: http://www.nejm.org.