Orlando, Floryda, USA. Cotygodniowe podskórne iniekcje eksperymentalnym lekiem mipomersen (Genzyme) obniżającym stężenie lipidów wiązało się z 47-proc. redukcją stężenia lipoprotein o niskiej gęstości (low-density lipoprotein, LDL) i podobnie dużą redukcją większości pozostałych parametrów lipidowych w niewielkim badaniu drugiej fazy u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka nietolerujących statyn.

Niestety, przyjmowanie leku wiąże się z występowaniem objawów grypopodobnych, zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych i wewnątrzwątrobową akumulacją tłuszczu, co może ograniczać stosowanie preparatu.

Mipomersen, antysensowny oligonukleotyd, hamuje syntezę apolopoproteiny B (apoB), niezbędnej do tworzenia wszystkich aterogennych lipoprotein.

W aktualnym badaniu, zaprezentowanym w ubiegłym tygodniu podczas American Heart Association 2011 Scientific Sessions, 34 pacjentów z grupy wysokiego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych nietolerujących statyn zostało zrandomizowanych (w stosunku 2:1) do grupy przyjmującej 200 mg mipomersenu przez 26 tygodni (n=22) lub do grupy placebo (n=12). Pod koniec badania stężenie cholesterolu frakcji LDL w grupie stosującej lek zmniejszyło się z 242 mg/dl do 128 mg/dl (redukcja o 114 mg/dl). Prezentując wyniki, dr Erik Stroes (Academic Medical Center, Amsterdam, Holandia) powiedział, że mogą one przekładać się na ponad 50-proc. redukcję wszystkich zdarzeń. Pozostałe parametry lipidów aterogennych uległy podobnie istotnemu zmniejszeniu.    

Parametr lipidowy	Średnia zmiana od wartości wyjściowej, %
Cholesterol frakcji LDL	-47,3
ApoB	-46,2
Cholesterol całkowity	-36,9
Cholesterol frakcji nie-HDL	-45,6
Triglicerydy	-27,0
Cholesterol frakcji HDL	+8,1
Lp(a)	-27,1
VLDL	-27,1

 

Dla małych cząsteczek cholesterolu frakcji LDL wykazano większą redukcję stężeń niż dla dużych cząsteczek LDL.

Odnośnie do działań niepożądanych 19 pacjentów (90%) w grupie mipomersenu doświadczyło objawów grypopodobnych, a u 20 (95%) wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Tylko czterech pacjentów przerwało terapię.

Stłuszczenie wątroby wystąpiło u 11 pacjentów z grupy mipomersenu (54%). Biopsja wątroby wykonana u dwóch pacjentów wykazała poważne stłuszczenie wątroby „z niewielkim stanem zapalnym oraz niewielkim zwłóknieniem lub jego brakiem”. Aktywność aminotransferaz ponaddwukrotnie przekroczyła górną granicę normy u 12 pacjentów.

Stroes stwierdził, że „przyszłe badania z mipomersenem powinny uwzględniać długoterminową obserwację wpływu na wątrobę, ale wstępne wyniki sugerują, że stłuszczenie wątroby ulega stabilizacji lub zmniejsza się podczas kontynuacji leczenia przez ponad 12 miesięcy”.

 

Współprzewodniczący sesji, dr Amit Khera (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas), komentując wyniki badania dla heartwire, scharakteryzował mipomersen jako „ekscytujący, ponieważ jest całkowicie nowym lekiem”, dodał jednak, że „wyzwaniem będzie określenie, gdzie i kiedy go stosować”.

Stwierdził, że może on mieć znaczenie dla pacjentów z bardzo dużym stężeniem cholesterolu frakcji LDL, którzy nie mogą osiągnąć celu terapeutycznego przy użyciu statyn lub ich nie tolerują.

Khera określił stłuszczenie wątroby jako działanie niepożądane „potencjalnie niepokojące”. „Obecnie jego skutki nie są jasne. Stłuszczeniu wątroby może towarzyszyć stan zapalny, który dodatkowo zwiększa zagrożenie. Prelegent starał się przedstawić sytuację, w której stłuszczenie wątroby spowodowane tym lekiem było niezapalne, łagodnego typu, jednak było to badanie krótkookresowe w niewielkiej grupie pacjentów. W celu uzyskania dodatkowych informacji na ten temat konieczne jest przeprowadzenie większych badań” – skomentował.

Pomimo wszystkich działań niepożądanych Khera wciąż wierzy, że lek znajdzie odpowiednie dla siebie miejsce. „W przypadku pacjentów z grupy bardzo dużego ryzyka, tj. chorujących na hipercholesterolemię rodzinną (familial hypercholesterolemia, FH) z bardzo dużym stężeniem LDL, lek taki jak mipomersen z pewnością może odegrać rolę. Nie sądzę, aby fakt przyjmowania go w formie iniekcji był całkowicie negatywny. Kilka nowych leków przeciw cukrzycy podaje się w formie iniekcji i wciąż są stosowane. Moim zdaniem pacjent będzie tolerował iniekcje, jeżeli znajduje się w grupie dostatecznie dużego ryzyka”.

Drugi współprzewodniczący sesji, dr Melvyn Rubenfire (University of Michigan, Ann Arbor), przedstawił podobną opinię. Powiedział, że był pod wrażeniem stopnia zmniejszenia stężenia cholesterolu frakcji LDL i apoB, podkreślił również, że był to jedyny lek, z wyjątkiem niacyny, obniżający stężenie lipoproteiny (a). Co do stłuszczenia wątroby zauważył, że mipomersen naśladuje heterozygotyczną chorobę genetyczną, hipobetalipoproteinemię, w której pacjenci mają stłuszczoną wątrobę i która „wydaje się stosunkowo nieszkodliwa w porównaniu z ochronnym działaniem bardzo niewielkiego stężenia apoB, LDL i VLDL”. Dodał, że „dane z badań MRI dotyczące stłuszczenia wątroby spowodowanego mipomersenem, które zostały opublikowane wcześniej, [wykazały], że jest ono odwracalne po zakończeniu przyjmowania leku. Mówi się, że ilość tłuszczu zmniejsza się z czasem mimo kontynuowania leczenia, jednak nie widziałem opublikowanych danych”.

Rubenfire zwrócił uwagę, że pacjenci z FH często nie odpowiadają właściwie na leczenie przy użyciu statyn, nawet w połączeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie lipidów, a u wielu wystąpią niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe w wieku średnim lub nawet w dzieciństwie, jeżeli są homozygotą. „U tych pacjentów najważniejsze leczenie to afereza LDL, która jest bardzo kosztowna, ma poważne powikłania i u wielu osób nie jest skuteczna. W przypadku takich chorych z grupy dużego ryzyka mipomersen będzie mile widziany. Jako specjalista w dziedzinie zaburzeń lipidowych mam nadzieję, że dane dotyczące bezpieczeństwa będą wystarczające, aby FDA zatwierdziła lek z ograniczonymi wskazaniami i uważnym monitorowaniem po jego wprowadzeniu do obrotu”.