Orlando, Floryda. Według wyników dużego międzynarodowego badania, przedstawionego 13 listopada 2011 roku na sesjach naukowych American Heart Association (AHA) 2011 [1], nowy doustny lek przeciwkrzepliwy zastosowany u pacjentów wysokiego ryzyka z ostrym zespołem wieńcowym (acute coronary syndrome, ACS) bez uniesienia odcinka ST, z włączoną wcześniej (w większości przypadków) podwójną terapią przeciwpłytkową, zawiódł w osiągnięciu tak pożądanego celu terapeutycznego – redukcji ryzyka zdarzeń niedokrwiennych bez zwiększenia ryzyka krwawień.

W badaniu TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome), do którego włączono ponad 12 000 chorych, wykazano w dwuletniej obserwacji, że dodanie do standardowej terapii eksperymentalnego leku, worapaxaru (Merck), istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych powikłań krwotocznych, w tym krwawień śródczaszkowych (intracranial hemorrhage, ICH). Wyniki nie były zaskoczeniem, ponieważ badanie TRACER wstrzymano wcześniej po tym, jak firma Merck ogłosiła rezultaty cząstkowej analizy bezpieczeństwa, według której u chorych stosujących worapaxar z wcześniejszym wywiadem udaru mózgu zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ICH.

Worapaxar jest antagonistą receptora aktywowanego proteinazą 1 (protease-activated receptor 1, PAR-1), blokującym indukowaną przez trombinę aktywację płytek krwi i hamującym płytki w mechanizmie innym niż obecnie stosowane leki przeciwpłytkowe, takie jak kwas acetylosalicylowy, klopidogrel (Plavix, Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis) czy prasugrel (Effient, Lilly/Daiichi-Sankyo).

Zwiększenie ryzyka krwawień było zaskoczeniem w świetle przedklinicznych danych i wyników badań drugiej fazy, w których oceniano blokadę PAR-1, a które negowały podwyższenie ryzyka po dodaniu leku do kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu, piszą twórcy badania TRACER na łamach New England Journal of Medicine. Publikacja, z pierwszym autorem dr. Pierluigim Tricocim (Duke University, Durham, Karolina Północna), ukazała się równocześnie z prezentacją podczas Kongresu AHA. Natomiast, twierdzą badacze, „wyniki naszego badania są zgodne z wcześniejszymi obserwacjami, według których zastosowanie skuteczniejszego leczenia przeciwzakrzepowego zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia”.

Podczas prezentacji wyników badania przedstawiono dane wskazujące na brak istotnych korzyści z zastosowania worapaxaru w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego, złożonego ze zgonu z przyczyny sercowo-naczyniowej, zawału serca, udaru mózgu, hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem lub pilnej rewaskularyzacji. Przy tym obserwowano bliską istotności statystycznej tendencję w kierunku korzyści z zastosowania nowego leku w postaci redukcji ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego/zawału serca/udaru mózgu (p=0,072). Dalej Tricoci i wsp. piszą, że chociaż worapaxar nie wykazywał korzyści w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, „nie można określić znaczenia leku w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego”.

W dalszym ciągu „dostrzega się obiecujące sygnały skuteczności leku”, stwierdził w rozmowie dla heartwire dr Kenneth W. Mahaffey (Duke University), który w kolejnych wystąpieniach przedstawiał badanie TRACER. Jego zdaniem w badaniu „potwierdzono korzystny wpływ worapaksaru na występowanie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym na bezwzględną redukcję ryzyka wystąpienia zawału serca o 1,4% (p=0,021) i trend w kierunku zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu”.

W badaniu TRACER grupę 12 944 chorych (z 37 krajów) z ACS bez uniesienia odcinka ST zrandomizowano do grupy worapaxaru lub placebo. Wśród kryteriów włączenia było wystąpienie bólu do 24 godzin przed przyjęciem leku i zwiększenie stężenia troponin/CK-MB lub nowe zmiany odcinka ST oraz co najmniej jeden z wykładników dużego ryzyka, np. wcześniej przebyty zawał serca lub rewaskularyzacja, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca. Worapaxar podawano w dawce nasycającej wynoszącej 40 mg, a następnie w dobowych dawkach podtrzymujących wynoszących 2,5 mg.

Obie grupy dobrano prawidłowo pod względem czynników demograficznych i geograficznych oraz występowania cukrzycy, wcześniejszego zawału serca, czasu od wystąpienia objawów do randomizacji oraz technicznych warunków rewaskularyzacji. Ponad 90% badanych w obu grupach miało zwiększone stężenie troponin lub CK-MB.

W dwuletniej obserwacji stosowanie worapaxaru wiązało się z istotnie zwiększoną częstością występowania krwawień w stopniu średnim lub ciężkim według kryteriów GUSTO (częstość krwawień w stopniu ciężkim zwiększyła się o 35%; p<0,001), podobnie jak częstość występowania krwawień „istotnych klinicznie” wg kryteriów TIMI (ryzyko poważnych krwawień w skali TIMI zwiększyło się o 53%; p<0,001).

 

Punkt końcowy (krwawienia)	Worapaxar, n=6446 (%)	Placebo, n=6441 (%)	HR (95 CI)	p
Średnie lub ciężkie wg kryteriów GUSTO	7,2	5,2	1,35 (1,16–1,58)	<0,001
Istotne klinicznie wg kryteriów TIMI	20,2	14,6	1,43 (1,31–1,57)	<0,001
Udar krwotoczny	1,07	0,24	3,39 (1,78–6,45)	<0,001

 

W przypadku pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego trend na korzyść worapaxaru był wynikiem istotnej 12-proc. redukcji ryzyka wystąpienia zawału serca (p=0,021). Nie obserwowano istotnych różnic w częstościach występowania innych składowych pierwszorzędowego punktu końcowego.

 

Punkt końcowy	Worapaxar, n=6473 (%)	Placebo, n=6471 (%)	HR (95 CI)	p
Pierwszorzędowya	18,5	19,9	0,92 (0,85–1,01)	0,072
„Kluczowy” drugorzędowyb	14,7	16,4	0,89 (0,81–0,98)	0,018
MI	11,1	12,5	0,88 (0,79–0,98)	0,021
Zakrzepica w stenciec	1,7	1,5	1,12 (0,78–1,62)	0,54

 

W trakcie porannej konferencji prasowej dr Keith Fox (Edinburgh Centre for Cardiovascular Sciences, Szkocja), który nie uczestniczył w badaniu, podkreślił kluczowe wyniki obserwacji. „Niezmiernie ważny jest fakt, że w dwuletniej obserwacji doszło do bezwzględnego zwiększenia liczby średnich i ciężkich krwawień o dwa przypadki, o blisko jedno dodatkowe krwawienie śródczaszkowe i pięć krwawień istotnych klinicznie wg klasyfikacji TIMI na każdych 100 leczonych pacjentów” – stwierdził. – „Z drugiej strony nie wykazano wpływu leku na występowanie pierwszorzędowego punktu końcowego. Wyniki obserwacji zaistnienia zawałów serca są zachęcające, jednak nie mogą być oceniane indywidualnie, ponieważ jest to dodatkowa analiza”.

Dr Fox kontynuował: „Wciąż dostrzegamy potencjał w postaci redukcji ryzyka wystąpienia zdarzeń niedokrwiennych u chorych po ACS, niestety w badaniu TRACER przekroczono granicę między efektywnością a bezpieczeństwem leczenia”.

W dodatkowej analizie podgrup wykazano „skromnie” istotną interakcję między stosowaniem worapaxaru a leczeniem tienopirydyną przy włączeniu do badania, „sugerującą, że u chorych zakwalifikowanych do grupy worapaxaru, ale nieotrzymujących tienopirydyny istniało niższe ryzyko krwawień”, stwierdził dr Mahaffey. W tej samej podgrupie, dodał, obserwowano „pozytywną tendencję w stronę korzyści ze stosowania worapaxaru u pacjentów nieleczonych tienopirydyną”. Zaznaczył też, że planowana jest dalsza, szczegółowa analiza tych obserwacji i że jest zbyt wcześnie na stwierdzenie, iż worapaxar może być zarówno skuteczny, jak i bezpieczny jako lek dodany do jednego preparatu przeciwpłytkowego.

Rozwiązanie dylematu może przynieść będące w toku, kolejne badanie trzeciej fazy z worapaxarem: Thrombin-Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 2°P TIMI-50), oceniające lek w przewlekłym stosowaniu u pacjentów z chorobą układu krążenia i chorobą tętnic obwodowych, twierdzi dr Mahaffey, członek komitetu wykonawczego tego badania. Część badania, do którego zakwalifikowano pacjentów z wywiadem przebytego udaru mózgu, już wstrzymano z tych samych powodów, z których zatrzymano badanie TRACER; natomiast kontynuowane są dwa pozostałe ramiona badania. Zdaniem Mahaffeya w badaniu TIMI 50 „można oczekiwać, że odsetek chorych niestosujących tienopirydyn będzie mniejszy niż w badaniu TRACER”.