Orlando, Floryda. Po zaprezentowaniu pełnych wyników badania klinicznego AIM-HIGH przyszłość niacyny oraz samo badanie stały się przedmiotami gorącej dyskusji podczas naukowych sesji spotkania American Heart Association (AHA) 2011, a zgłoszeni do debaty mówcy krytykowali je, twierdząc, że było zbyt krótkie i niedoszacowane, aby wpłynąć na zmianę praktyki.

„To badanie bardzo mnie niepokoi”, powiedział „guru” od HDL, dr Philip Barter (The Heart Research Institute, Sydney, Australia), na konferencji prasowej AHA. „Nie można kłaść zbytniego nacisku na stwierdzenie, że nie testowało hipotezy podwyższania HDL lub korzystnego działania niacyny. Nikt nie powinien zaprzestać przyjmowania niacyny z powodu tych wyników”.

Jak ogłoszono w maju, badanie Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL Cholesterol/High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH) zostało przedwcześnie zatrzymane, gdy nie wykazano dodatkowych oznak korzystnego działania niacyny (Niaspan, Abbott) w porównaniu z placebo u pacjentów, którzy już osiągnęli docelowe wartości stężenia LDL. W grupie niacyny obserwowano ponadto niewielki, niewyjaśniony wzrost częstości niedokrwiennych udarów mózgu. Pełne wyniki AIM-HIGH, sugerujące, że sprawa udarów może być kwestią przypadku, zostały po raz pierwszy opublikowane 15 listopada w New England Journal of Medicine [1], o czym natychmiast doniosło heartwire.

Barter zwrócił uwagę, że AIM-HIGH zostało zaprojektowane dla wykazania 25-proc. spadku częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych. Powiedział, że „jest to niewiarygodnie ambitne zadanie. Badanie musiałoby trwać 15–20 lat, by dało się wyciągnąć jakiekolwiek wnioski”.

Podkreślił, że niacyna podwyższyła stężenie HDL o 25%, ale niestety poziom HDL wzrósł także znacznie w grupie placebo, o 8–10%, tak więc różnica stężeń HDL pomiędzy dwiema grupami wyniosła jedynie 4 mg/dl.

„Z badań populacyjnych wiemy, że moglibyśmy się spodziewać zmniejszenia częstości zdarzeń o maksimum 12%, a prawdopodobnie bliżej 8–9%. Na to wskazują przedziały ufności w AIM-HIGH”. Na koniec Barter stwierdził, że wyglądało na to, iż częstość zaniechania [udziału w badaniu/przyjmowania leku] wynosiła 25%, co jeszcze bardziej osłabiło badanie.

„Nie należy przesadnie reagować na badanie, które nie przynosi odpowiedzi na pytanie, tym bardziej że kolejne, znacznie większe badanie (HPS2-THRIVE) jest w toku. Jeśli THRIVE wypadnie negatywnie, będzie to oznaczało koniec niacyny, ale do tego czasu nie powinniśmy odstawiać leku pacjentom”.

Główny badacz AIM-HIGH dr William Boden (University at Buffalo School of Medicine, Nowy Jork) obstawał jednak przy wynikach. „Nie zgadzam się z dr. Barterem. Nie możemy wnioskować, że wzrost o 4 mg/dl jest niewystarczający do wykazania wpływu na zdarzenia”, ripostował, przytaczając badanie VA-HIT z gemfibrozylem, które wykazało 22-proc. spadek zdarzeń związany ze wzrostem stężenia HDL jedynie o 2 mg/dl.

Barter zareagował natychmiast, mówiąc, że gemfibrozyl był „zupełnie innym lekiem”, a korzyści w VA-HIT były prawie na pewno spowodowane innymi działaniami, a nie małym wzrostem stężenia HDL.

Boden z kolei niewzruszenie powtarzał, że wyników AIM-HIGH nie powinno się ignorować: „Zaobserwowaliśmy zmiany stężenia lipidów dokładnie przewidziane dla niacyny. Faktem jest, że krzywe zdarzeń dla obu grup dokładnie się pokrywały. Uważam, że na podstawie tych wyników możemy stwierdzić, że jeśli da się osiągać stężenia LDL około 60, wówczas nie mamy dowodów wspierających stosowanie niacyny”.

Boden, zauważając, że simwastatyna ma właściwości podwyższające stężenie HDL, powiedział, że najbardziej prawdopodobnym wytłumaczeniem wzrostu HDL w grupie placebo był fakt, że pacjenci przyjmowali wyższe dawki simwastatyny, by utrzymać docelowe stężenia LDL. Odrzucił tezę, według której wzrost stężenia HDL był spowodowany obecnością w placebo małej dawki szybko uwalnianej niacyny, dodanej dla wywołania lekkiego rumieńca i utrzymania efektu zaślepienia: „Ta minimalna dawka nie była wystarczająca, by mieć jakikolwiek wpływ na HDL”.

Dr John Kastelein (Academic Medical Center, Amsterdam, Holandia), przewodniczący sesji late-breaking clinical-trial, na której prezentowano wyniki AIM-HIGH, sugerował, że projekt badania nie ułatwił wykazania korzyści niacyny. „Dopuszczenie podwyższonego dawkowania statyny w grupie placebo w połączeniu z małą dawką niacyny przywodzi na myśl grę znaczonymi kartami, w której zwiększa się szanse na wykazanie korzyści w badaniu. Za wszelką cenę przestrzegałbym przed tego typu zmianami w grupie placebo”.

Również inni eksperci od gospodarki lipidowej wydawali się podzieleni co do sporu. Dr Stephen Nicholls (Cleveland Clinic, Ohio) stanął po stronie Bartera. „Niacyna, oprócz podwyższania stężenia HDL, wywiera wiele korzystnych wpływów na lipidy: zmniejsza stężenie triglicerydów i Lp(a), a także – co zaobserwowaliśmy w badaniach obrazowych – powoduje regresję miażdżycy. Zgadzam się jednak, że powinniśmy poczekać na THRIVE. Moim zdaniem niektórzy pacjenci z zaburzeniami gospodarki lipidowej powinni być leczeni niacyną”.

Argumenty Bartera nie przekonały dr. Rogera Blumenthala. „Myślę, że jest całkiem oczywiste, że gdy zaczyna się od LDL na poziomie 70, to przez co najmniej trzy lata nie zobaczy się za wiele korzyści ze stosowania niacyny. Prawdopodobnie efekty byłyby inne, gdyby ten lek był lepiej tolerowany. Ale nie jest. Nie możemy mówić pacjentom, że warto wytrzymywać straszne skutki uboczne, bowiem mamy dane wskazujące na ostateczne korzyści”.

Także dr Elliott Antman (Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts), który przewodniczył porannej konferencji prasowej, powiedział: „Myślę, że widzimy tu kliniczną równowagę”.

Dr Robert Bonow (Northwestern University, Chicago, Illinois), komentując debatę dla heartwire, przewidział, że lekarze nie będą zgodni co do interpretacji wyników.

„Wczesne ogłoszenie neutralnych wyników oraz doniesienia o wzroście częstości udarów niedokrwiennych skutkowało już tym, że wielu lekarzy zaprzestawało przepisywania niacyny. Teraz jednak, gdy słyszymy dzisiejsze argumenty, dotyczące niedoszacowania badania, a końcowe wyniki sugerują, że udar nie jest aż takim zmartwieniem, myślę, że niektórzy lekarze przemyślą jeszcze raz swoje postępowanie”.

Zapytany o zalecenia dla lekarzy, dr Steve Nissen (Cleveland Clinic) przypomniał heartwire, że do obniżenia stężenia LDL do 70 mg/dl lub poniżej tej wartości pierwszym wyborem powinna być zawsze pełna dawka statyny.

„Statyny powinny być pierwszą, drugą i trzecią linią leczenia. Jeżeli wyczerpaliśmy nasze argumenty, niacyna może być nadal użyteczna. Jestem, być może, trochę bardziej niechętny przepisywaniu niacyny, lecz wierzę, że uwagi dr. Bartera są w pełni właściwe. Tak więc nie sądzę, by AIM-HIGH zbyt wiele zmieniło w naszym myśleniu”.

 

1. The AIM-HIGH investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011; DOI:10.1056/oa1107579. Available at: http://www.nejm.org.