Marsylia, Francja. Zdaniem autora niewielkiego badania, w którym wykazano, że ocena aktywności płytek krwi za pomocą specyficznych testów laboratoryjnych jest lepszym sposobem określania słabej odpowiedzi na klopidogrel niż analiza genetyczna, konieczna jest dalsza weryfikacja tych obserwacji w większych badaniach. Jednocześnie podkreśla on, że tego typu analizy mogą stracić na znaczeniu ze względu na pojawienie się nowych leków przeciwpłytkowych [1].Wierzy jednak, że nadal jest pewna luka w tego typu postępowaniu, ponieważ nie u wszystkich pacjentów możliwe będzie stosowanie nowych i mocniejszych leków.

Dr Laurent Bonello (Hôpital Université Nord, Marsylia, Francja), który po raz pierwszy przedstawił swoje wyniki w maju podczas EuroPCR 2010, a następnie zostały one opublikowane online 11 sierpnia 2010 r. w czasopiśmie Journal of the American College of Cardiology, powiedział portalowi heartwire: „Zamierzamy odpowiedzieć na pytanie: czy dostosowywać terapię klopidogrelem, czy raczej należy podać inny lek?”.

Gorącym tematem jest dziś problem wyboru między rutynowymi badaniami genetycznymi oraz oceną funkcji płytek za pomocą metod laboratoryjnych w celu określenia nieprawidłowej odpowiedzi na klopidogrel. Na początku tego roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków US (Food and Drug Administration, FDA) wydała ostrzeżenie dotyczące zmniejszonej skuteczności klopidogrelu u pacjentów z upośledzoną zdolnością metabolizmu leku do postaci aktywnej. Ta decyzja spotkała się jednak z krytyką wielu ekspertów, ponieważ FDA wydała ekspertyzę bez jednoczesnego określenia sposobu postępowania z takimi pacjentami.

Według Bonella i współpracowników ich badanie zostało przeprowadzone częściowo w odpowiedzi na ostrzeżenia FDA. W badaniu tym wykazali, że u pacjentów z opornością na klopidogrel stwierdzoną na podstawie wysokiej (>50%) reaktywności płytek krwi skuteczne jest ponowne podawanie dawki nasycającej (w niektórych przypadkach nawet czterokrotnie). Obserwowano to zarówno u nosicieli wariantu genetycznego izoenzymu CYP2C19* pozbawionego aktywności, jak i u pacjentów bez takiej zmienności genetycznej, powiedział Bonello, podkreślając jednocześnie, że badania genetyczne nie są konieczne. Jego zdaniem najważniejsza jest laboratoryjna ocena reaktywności płytek krwi.

 

Bonello, który w badaniu zastosował wskaźnik wewnątrzpłytkowej fosfoproteiny stymulującej rozszerzanie naczyń (VASP), przyznaje, że wiele testów wykorzystywanych do oceny funkcji płytek krwi znacznie się od siebie różni. Następnie wraz z innymi ekspertami współpracował nad stworzeniem wspólnego stanowiska na temat definicji wysokiej reaktywności płytek w trakcie leczenia przeciwpłytkowego w zależności od zastosowanego testu. Wynik tej współpracy wkrótce zostanie opublikowany. 

Ta publikacja ma pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy nieprawidłowo odpowiadają na leczenie i z tego powodu ryzyko wystąpienia ponownych zdarzeń jest u nich zwiększone w zależności od zastosowanej metody laboratoryjnej, powiedział. Jednocześnie przyznał, że tego typu badania stracą na znaczeniu w momencie pojawienia się silniejszych leków przeciwpłytkowych, takich jak tikagrelor¸ który właśnie został zarekomendowany do rejestracji przez panel ekspertów przy FDA. Z drugiej strony tego rodzaju testy mogą odgrywać rolę w identyfikacji pacjentów nieodpowiadających prawidłowo na leczenie, u których powinno się zastosować inny alternatywny lek, taki jak tikagrelor lub prasugrel, powiedział.  

Dziś zgadza się z krytyką FDA: „Nadal nie przeprowadzono wystarczającej liczby badań, wskazujących, jak postępować z tymi pacjentami. Dysponujemy wyłącznie niewielkimi badaniami podobnymi do naszego, brakuje natomiast badań zakrojonych na szeroką skalę”.

ACC oraz AHA postanowiły wstrzymać się z publikacją rekomendacji dotyczących genetycznej oraz biochemicznej oceny funkcji płytek, co było wynikiem nielicznych publikacji na ten temat. Jednakże w raporcie przypomniano, że istnieje genetyczna zmienność metabolizmu klopidogrelu. 

Bonello stwierdził, że badania, które mogą wnieść ważne informacje na ten temat, to trwające badanie GRAVITAS oraz badanie ARCTIC. Ich celem jest dobranie takiego leku, który dawałby prawidłową odpowiedź. Celem innego badania, TRIGGER PCI, jest określenie skuteczności prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem w redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z wysoką reaktywnością płytek mimo przyjmowania klopidogrelu po przebytym zabiegu wszczepienia stentu uwalniającego leki.

 

W swoich badaniach Bonello i współpracownicy wykonali analizę genetyczną oraz ocenę reaktywności płytek krwi u kolejnych 411 pacjentów z rozpoznanym ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST, którzy otrzymali klopidogrel w dawce nasycającej, wynoszącej 600 mg. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększoną reaktywność płytek krwi mimo leczenia bądź też obecność allelu pozbawionego funkcji, otrzymywali dodatkowo 600 mg klopidogrelu co 24 godziny do momentu uzyskania wartości VASP <50%.

Badania genetyczne wykazały obecność przynajmniej jednego pozbawionego aktywności allelu wariantu genetycznego izoenzymu CYP2C19* u 134 (35,3%) pacjentów (11 homozygot i 123 heterozygot). Po podaniu wstępnej dawki nasycającej reaktywność płytek była istotnie wyższa u nosicieli allelu pozbawionego funkcji niż u osób, u których nie wykazano jego obecności (średni wskaźnik VASP 61,7% vs. 49,2%; p<0,001). Po kolejnej dawce nasycającej klopidogrelu wynoszącej 600 mg reaktywność płytek krwi uległa istotnej redukcji u nosicieli allelu do wartości indeksu VASP 50,6% (p<0,0001). Wśród 123 heterozygot 88 miało wysoką reaktywność płytek, ale po drugiej, trzeciej oraz czwartej dawce nasycającej tylko u 11 pacjentów obserwowano wartość wskaźnika VASP >50%. Wśród homozygot zaledwie u pięciu z 11 pacjentów wykazano wysoką reaktywność płytek, która normalizowała się po drugiej, trzeciej lub czwartej dawce nasycającej.

„W tym badaniu po raz pierwszy wskazano, że mimo upośledzonego metabolizmu klopidogrelu u większości nosicieli polimorfizmu CYP2C19* pozbawionego aktywności można osiągnąć optymalne zahamowanie reaktywności płytek krwi (platelet reactivity inhibition, PRI), stosując powtarzane dawki nasycające klopidogrelu na podstawie monitorowania PRI”, powiedzieli Bonello i współbadacze. Podsumowali, że „te dane wskazują na możliwość wpływu monitorowania PRI u pacjentów poddawanych PCI z powodu ostrych zespołów wieńcowych na poprawę rokowania”.

 

W międzyczasie w innym badaniu ocenie poddawane jest urządzenie o nazwie Verigene System (Nanosphere, Northbrook, Illinois) służące do analizy genetycznej wspólnie z wykorzystaniem systemu VerifyNow do oceny funkcji płytek krwi (Accumetrics, San Diego, Kalifornia), by identyfikować pacjentów wysokiego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych po zabiegu angioplastyki z wszczepieniem stentu [2]. W czasie konferencji prasowej dr Paul Gurbel (Sinai Hospital, Baltimore, Maryland), lider zespołu badawczego, powiedział, że w celu poprawy rokowania pacjentów terapia będzie dopasowywana na podstawie wyników tych badań.

Do swojego badania TARGET-PCI (Thrombocyte Activity Reassessment and Genotyping for PCI) Gurbel planuje włączyć 1500 pacjentów. Badanie rozpoczęło się w zeszłym miesiącu i powinno zostać zakończone do końca 2012 roku. Dr Gurbel powiedział, że wyniki obydwu testów będą możliwe do uzyskania w ciągu kilku godzin i oświadczył, że celem ich badania jest określenie, który rodzaj testu może zostać użyty i wykonany w stosunkowo krótkim czasie, by móc faktycznie zindywidualizować leczenie przeciwpłytkowe.

 

1. Bonello L, Armero S, Mokhtar OA, et al. Clopidogrel loading dose adjustment according to platelet reactivity monitoring in patients carrying the 2C19 2* loss of function polymorphism. J Am Coll Cardiol 2010: DOI:10.1016/j.jacc.2010

2. Lifebridge Health. New study to examine genotyping and platelet function testing at point-of-care to personalize anti-platelet therapy and improve patient outcomes [press release]. August 9, 2010.