Melbourne, Australia. Opublikowane w ubiegłym tygodniu dwa badania rzucają światło na możliwości i ograniczenia przedszpitalnego „schładzania mózgu” po nagłym zatrzymaniu krążenia [1, 2]. W badaniu Rapid Infusion of Cold Hartmann’s (RICH) nie wykazano, aby paramedyczne schładzanie poprzez szybki wlew dużej objętości lodowato zimnego płynu (roztwór Hartmanna) po resuscytacji bardziej poprawiało rokowanie pacjentów po nagłym zatrzymaniu krążenia w mechanizmie migotania komór niż oczekiwanie pacjenta na przewiezienie do szpitala w celu rozpoczęcia oziębiania. W drugim badaniu, Pre-Resuscitation Intranasal Cooling Effectiveness (PRINCE), badacze wykazali istotne skrócenie czasu niezbędnego do osiągnięcia poziomów terapeutycznych schłodzenia przy zastosowaniu gazów chłodzących i tlenu podanych bezpośrednio do przewodów nosowych.

Oba badania opublikowano 2 sierpnia 2010 roku w internetowym wydaniu Circulation.

Poprzednie badania sugerowały, że terapeutyczna hipotermia może poprawić rokowanie chorych, którzy przeszli pozaszpitalne nagłe zatrzymanie krążenia. Nie wiemy jednak, czy przedszpitalne schładzanie poprawia dalsze rokowanie – twierdzą osoby zaangażowane w przeprowadzenie badania RICH, dr Stephen Bernard (Ambulance Victoria, Melbourne, Australia) i jego współpracownicy.

Badacze ci zrandomizowali do przedszpitalnego schłodzenia z zastosowaniem szybkiego wlewu dużej objętości lodowatego roztworu soli fizjologicznej albo do schłodzenia tylko po przyjęciu do szpitala 234 dorosłych, których poddano resuscytacji po nagłym zatrzymaniu krążenia z wyjściowym rytmem migotania komór.

Lepsze rokowanie przy wypisie ze szpitala miało 47,5% pacjentów w grupie chłodzonej paramedycznie oraz 52,6% w grupie, w której schładzanie mózgu przeprowadzono w szpitalu (RR=0,90; 95% CI 0,70–1,17; p=0,43). Nie odnotowano istotnych różnic we wtórnych punktach końcowych. W sumie do domu wypisano 20,3% pacjentów z grupy, w której przeprowadzono schładzanie paramedyczne, i 23,9% z grupy, w której chorzy byli chłodzeni w szpitalu; rehabilitacji poddano odpowiednio 27,1% i 23,3%, w szpitalu zmarło odpowiednio 52,2% i 46,6% chorych.

Średni spadek temperatury głębokich struktur ciała dla grupy schładzanej paramedycznie wynosił 0,8°C (p=0,01). Pacjenci oziębiani paramedycznie powinni byli otrzymać 2000 ml płynu, lecz zanim zostali przywiezieni do szpitala, otrzymali średnio 1900 ml. Tylko około połowy tych chorych otrzymało całą przydzieloną dawkę lodowatego płynu z powodu relatywnie krótkiego czasu transportu do szpitala. W rezultacie nastąpił mniejszy, niż zakładano spadek średniej temperatury u pacjentów schładzanych paramedycznie i wystąpiła mniejsza różnica w temperaturze pomiędzy grupami do czasu przybycia do szpitala.

„Główna różnica pomiędzy naszym badaniem i kilkoma poprzednimi badaniami porównującymi schładzanie paramedyczne ze szpitalnym polega na tym, że nasze badanie było znacznie większe i skuteczniejsze w wykrywaniu istotnej różnicy. Zaskakujące i zarazem rozczarowujące jest to, że nie znaleźliśmy korzyści klinicznych płynących z wcześniejszego oziębiania chorych po zatrzymaniu krążenia. … Było to związane prawdopodobnie z przemijającą niewielką różnicą w temperaturach pomiędzy dwiema grupami”, powiedział heartwire dr Bernard.

Dr Lance Becker (University of Pennsylvania, Filadelfia) w towarzyszącym komentarzu redakcyjnym [3] zauważa, iż „badanie Bernarda i wsp. podkreśla, że dożylne podanie roztworu soli fizjologicznej w ambulansie nie może być końcem hipotermii, lecz jest zaledwie początkiem 24-godzinnego leczenia, które musi być uważnie podtrzymywane”. Sugeruje, że schładzanie może nie przynosić pożądanych efektów ze względu na fakt, że pacjenci chłodzeni podczas transportu zaczynają się ogrzewać, jak tylko zostaną przywiezieni do szpitala.

„W badaniu tym możemy dostrzec niektóre wady schładzania, które są swoiste dla dożylnego stosowania roztworu soli fizjologicznej, jak: obciążenie objętością, obniżone ciśnienie perfuzji tętnic wieńcowych, brak mocy schładzania, konieczność chłodzenia w ambulansie i wymóg posiadania urządzenia do dożylnego podawania płynów – wymienia dr Becker. – Badanie RICH podkreśla wyzwania dla badań klinicznych nad schładzaniem, lecz nie jest w stanie dać odpowiedzi na ważne pytanie o konieczność wcześniejszego schładzania. Sugeruje ponadto, że lodowaty roztwór soli fizjologicznej może nie być idealnym środkiem chłodzącym do oziębiania pacjentów w ambulansie, a może nawet jest jeszcze mniej przydatny do schładzania w czasie zatrzymania krążenia, kiedy to problem ciśnienia perfuzji przez naczynia wieńcowe jest ważniejszy niż po resuscytacji”.

Rozwiewając wątpliwości wielu kardiologów, w badaniu u żadnego z pacjentów z wlewem zimnego płynu w drodze do szpitala nie doszło do obrzęku płuc lub nawrotowego zatrzymania krążenia. Bernard wyjaśnił: „Mamy nadzieję, że nasze wyniki upewnią ich, że jest to prosta, niedroga technika rozpoczęcia terapeutycznej hipotermii po zatrzymaniu krążenia”.

Badania laboratoryjne sugerują, że wlew lodowatego płynu w czasie resuscytacji – w przeciwieństwie do późniejszego jego podania – może spowodować wcześniejsze schłodzenie mózgowe i przez to poprawiać rokowanie. Jednakże, dotychczas zakończone próby kliniczne w tym zakresie nie wykazały, by takie postępowanie poprawiało wyniki leczenia. Bernard powiedział, że jego grupa w ciągu kilku tygodni rozpocznie w Melbourne badanie nad takim podejściem.

 

W internetowym wydaniu Circulation z 2 sierpnia 2010 roku opublikowano ponadto badanie PRINCE dr Maaret Castrén (Karolinska Institute, Sztokholm, Szwecja) i współpracowników, którzy stosują system RhinoChill. Badanie było sponsorowane przez wytwórcę urządzenia BeneChill (San Diego, Kalifornia). System RhinoChill podaje lotne gazy chłodzące i tlen bezpośrednio do dróg nosowych poniżej wielkich naczyń mózgowych.

Jak donosiło heartwire, Castrén zaprezentowała wyniki, obejmującego 200 pacjentów, badania PRINCE w czasie corocznego kongresu American Heart Association w listopadzie 2009 roku. Współautor badania dr Per Nordberg (Karolinska Institute) powiedział heartwire, że różnice w liczbach i procentach w opublikowanym badaniu, w porównaniu z zaprezentowanym streszczeniem, są bardzo małe i nie wpłynęły na ogólne najważniejsze wyniki.

W badaniu pacjenci z nagłym zatrzymaniem krążenia byli przez 20 minut leczeni albo schładzaniem w czasie zatrzymania krążenia przy wykorzystaniu urządzenia RhinoChill (n=96), albo według postępowania standardowego (n=104). Po przybyciu do szpitala obie grupy poddano schłodzeniu. Czas do osiągnięcia temperatury docelowej 34°C przy pomiarze temperatury z błony bębenkowej był znamiennie krótszy w grupie leczonej (102 vs. 282 minuty, p=0,03), podobne skrócenie czasu uzyskano dla temperatury z głębokich struktur ciała, nie było ono istotne statystycznie (155 vs. 284 minuty, p=0,13).

Odnotowano 18 zdarzeń niepożądanych związanych z zastosowaniem urządzenia RhinoChill: jeden przypadek obrzęku oczodołów, trzy przypadki krwawień z nosa, jedno krwawienie z okolic ust i 13 odbarwień nosa.

Badanie nie miało odpowiedniej siły, aby przyczynić się do wykrycia zmian w drugorzędowych wynikach leczenia: nie obserwowano istotnych różnic w częstości spontanicznego powrotu krążenia, odsetku ogólnego przeżycia lub odsetku pacjentów bez ubytków neurologicznych w czasie do wypisu ze szpitala.

Nordberg powiedział heartwire, że jego grupa dokonała obiecujących obserwacji sugerujących, że procedura RhinoChill ma korzystne działanie na funkcję miokardium. Badania na zwierzętach wykazały, że przeznosowe chłodzenie ewaporacyjne zwiększa ciśnienie perfuzyjne w tętnicach wieńcowych, co poprawia częstość resuscytacji i frakcję wyrzutową lewej komory. Stwierdził, że te działania zostaną poddane analizie w predefiniowanych podgrupach w toczącym się badaniu PRINCE.

„W badaniu PRINCE wykazaliśmy, że ta metoda schładzania może być bezpiecznie wykonana w czasie wystąpienia zatrzymania krążenia, bez szkody dla działań resuscytacyjnych, i jest względnie łatwa do wprowadzenia. Dodatkowo stwierdziliśmy, że docelowe temperatury błony bębenkowej i głębiej położonych narządów były osiągane kilka godzin wcześniej niż za pomocą standardowego schładzania szpitalnego. Opublikowane obiecujące wyniki muszą być potwierdzone w większym badaniu, aby system RhinoChill został wprowadzony do powszechnego użytku klinicznego i można było określić jego przewagę nad samym schładzaniem wewnątrzszpitalnym”.

Nordberg poinformował, że jego grupa właśnie rozpoczęła kolejne badanie z zastosowaniem technologii RhinoChill, w których pacjenci z zatrzymaniem krążenia będą randomizowani do standardowej terapii ze schładzaniem po przyjęciu na oddział intensywnej terapii lub do wczesnego przedszpitalnego schładzania za pomocą RhinoChill. W przeciwieństwie do poprzedniego badanie będzie skonstruowane tak, by wykryć różnice w przeżywalności ogólnej.

Becker w swoim komentarzu redakcyjnym do badania PRINCE sugeruje, że wywołanie hipotermii jest efektywniejsze poprzez podawanie środka chłodzącego przez drogi nosowe niż wykorzystanie płynu dożylnego. „Wydaje się, że siłą tego podejścia jest względna nieinwazyjność i łatwość zastosowania. RhinoChill może okazać się idealnym urządzeniem dla ratownictwa medycznego”.

Bernard w wywiadzie dla heartwire powiedział, że uważa wstępne wyniki z badań nad wykorzystaniem RhinoChill za fascynujące. Twierdzi jednak, że dopóki nie będzie więcej danych klinicznych, „wielu klinicystów będzie obawiać się skutków zamrażania, dosłownie, podstawy czaszki i zastanawiać się, w jaki sposób technologia ta schładza resztę mózgu”. Spekulował też, że system RhinoChill może być względnie drogi.

 

W komentarzu redakcyjnym Becker zwraca uwagę, że wszystkie największe badania z randomizacją nad schładzaniem terapeutycznym były przeprowadzone poza Stanami Zjednoczonymi (trzy w Europie i dwa w Australii) z wykorzystaniem niewielkiego budżetu. „Brak amerykańskich badań klinicznych w tej dziedzinie powinien nas wszystkich niepokoić. Problem jest poważny, gdyż wskazuje na porażkę naszej medycznej społeczności naukowej w postępie prac badawczych nad tanimi i technologicznie prostymi technikami, które w krótkim czasie mogłyby uratować życie tysięcy ludzi”.

Aby przeprowadzić takie badania w Stanach Zjednoczonych, według dr. Beckera należy zmierzyć się z wymaganiami narzuconymi przez agencje nadzorcze, trudnościami w uzyskaniu uświadomionej zgody, ochroną informacji poufnych o pacjentach oraz siłami rynku.

„Nadszedł czas, by przyznać i otwarcie dyskutować o tym, że złożony wpływ takich realiów stworzył nieprzekraczalną barierę dla prowadzenia badań klinicznych nad hipotermią leczniczą w Stanach Zjednoczonych”.

 

1. Bernard S, Smith K, Cameron P, et al. Induction of therapeutic hypothermia by paramedics after resuscitation from out-of-hospital ventricular fibrillation cardiac arrest. A randomized controlled trial. Circulation. 2010; 122:737-742. Available at http://circ.ahajournals.org.

2. Castrén M, Nordberg P, Svensson L, et al. Inra-arrest transnasal evaporative cooling. A randomized, prehospital, multicenter study (PRINCE: Pre-ROSC IntraNasal Cooling Effectiveness). Circulation. 2010; 122:729-736. Available at http://circ.ahajournals.org.

3. Becker L. Cooling heads and hearts vs cooling our heels. Circulation. 2010; 122:679-681. Available at http://circ.ahajournals.org.