W wydaniu American College of Cardiology z 20 lipca opublikowano pierwsze dane dotyczące indeksu terapeutycznego przeciwpłytkowych inhibitorów P2Y12, do których należy klopidogrel. Autor publikacji, dr Dirk Sibbing z Deutches Herzzentrum w Monachium, napisał, że wyodrębniono grupy pacjentów nadmiernie i niewystarczająco reagujących na standardowe dawki leków, co powoduje suboptymalne hamowanie aktywności płytek [1].

Głównym wnioskiem z badania jest istnienie pewnego optimum poziomu agregacji płytek, co oznacza, że niekorzystne jest zarówno zbyt słabe, jak i zbyt silne hamowanie ich działania.

W rozmowie z hearwire powiedział, że głównym wnioskiem z badania jest istnienie pewnego optimum poziomu agregacji płytek, co oznacza, że niekorzystne jest zarówno zbyt słabe, jak i zbyt silne hamowanie ich działania.

 

Dirk Sibbing wyjaśnia, że we współpracy z grupą naukowców udało mu się ustalić wartości odcięcia poziomu agregacji płytek na podstawie wielokrotnej analizy wariancji we wcześniej przeprowadzonych badaniach. Poziom 468 jednostek agregacyjnych oznacza silną agregację płytek, która odpowiada sytuacji pacjenta niewystarczająco odpowiadającego na klopidogrel, u którego ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych jest podwyższone. Poziom agregacji płytek spada poniżej minimum po przekroczeniu 188 jednostek agregacyjnych, co dzieje się u pacjentów nadmiernie reagujących na lek, powodując wysokie ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych.

„Wykazaliśmy, że pacjenci prawidłowo odpowiadający na lek, czyli ci z zakresu 188 do 468 jednostek agregacyjnych, są narażeni na bardzo niskie ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i powikłań krwotocznych. Po raz pierwszy udało się naukowo udowodnić istnienie okna terapeutycznego tienopirydyn”, mówi dr Sibbing.

W ramach przeprowadzonego badania naukowcy mierzyli poziom agregacji płytek u 2533 pacjentów, którzy trafili do pracowni hemodynamicznej bezpośrednio przed przeprowadzeniem u nich angioplastyki wieńcowej. Po zastosowaniu ustalonych wcześniej wartości odcięcia na poziomie 188 i 468 jednostek agregacyjnych pacjentów przydzielano do grupy prawidłowo, niewystarczająco albo nadmiernie reagujących na leczenie klopidogrelem. Wykazano, że zakrzepica w stencie wystąpiła najczęściej u pacjentów niewystarczająco reagujących na leczenie (2,8%), a powikłania krwotoczne były najczęstsze u reagujących nadmiernie (2,2%). Prawidłowa odpowiedź na leczenie nie powodowała zwiększenia ryzyka wystąpienia ani zakrzepicy w stencie, ani powikłań krwotocznych, a ryzyko takich powikłań było o 60% niższe niż w dwóch pozostałych grupach (OR=0,40; 95% CI=0,22–0,75; p<0,003).

„Dotąd mówiło się, że im silniejsze blokowanie płytek, tym lepiej. Wykazaliśmy jednak, że powyżej pewnej granicy rośnie ryzyko powikłań krwotocznych. Nasza koncepcja wygląda na bardzo spójną”, mówi dr Sibbing. Na klopidogrel, według zaprezentowanych danych, reagowało nadmiernie 38% pacjentów, niewystarczająco 17%, a prawidłowo 45%.

 

Zapytany, czy sądzi, że wszyscy pacjenci powinni mieć oznaczany poziom agregacji płytek przed wdrożeniem leczenia przeciwpłytkowego, dr Sibbing odpowiedział, że jego zdaniem wszystko wydaje się zmierzać właśnie w tym kierunku. „Rutynowo badamy poziom aktywacji płytek jedynie w celu wykrycia pacjentów niewystarczająco odpowiadających na leczenie. Obecnie nie modyfikujemy jednak terapii u pacjentów, którzy zbyt silnie reagują na leczenie”.

Powiedział też, że nie może zalecać prowadzenia takich badań przesiewowych w celu wykrywania osób zbyt silnie reagujących na lek, ponieważ konieczne jest potwierdzenie jego wyników, a poza tym nie ma dowodów, że zmniejszenie dawek tienopirydyn spowodowałoby zmniejszenie ryzyka powikłań w tej grupie. Istnienie i zakres okna terapeutycznego trzeba potwierdzić w dalszych badaniach, a później sprawdzić, co się stanie, jeśli na tej podstawie zmodyfikuje się dawki leków. Dodał, że pomocne w tym zakresie będą trwające badania GRAVITAS i TRIGGER PCI. Zdaniem dr. Sibbinga w przyszłości niższe dawki można będzie zalecać pacjentom nadmiernie reagującym na leczenie, obecnie jednak nie można rekomendować dawek poniżej 75 mg.

 

Dirk Sibbing wyjaśnił, że okno terapeutyczne tienopirydyn trudno jest ustalić z wielu powodów. Znamy okno terapeutyczne doustnych leków przeciwkrzepliwych, ale stosuje się do tego wysoko wystandaryzowane testy. Niestety, w przypadku poziomu aktywacji płytek jest inaczej. Istnieje mnóstwo urządzeń, ale nie ma żadnych standardów. Mierzy się ponadto parametr, który podlega modyfikacji. Ten problem wymaga bardzo wiele pracy. Nie wykazano stabilności w czasie fenotypu nadmiernie i niewystarczająco reagującego na lek. Żeby to ustalić, trzeba często badać pacjentów.

Podchodzę sceptycznie do idei jednego leku dla wszystkich.

Poza tym badania te odnoszą się na razie jedynie do pochodnych tienopirydyn (klopidogrelu i prasugrelu). Nie wiadomo jednak, czy tę koncepcję można zastosować do nietienopirydynowych leków przeciwpłytkowych, jak tikagrelor.

Inaczej niż wielu lekarzy dr Sibbing nie wierzy, jakoby tikagrelor mógł odpowiedzieć na to powszechne oczekiwanie. „Podchodzę sceptycznie do idei jednego leku dla wszystkich. Myślę, że raczej będziemy dobierać odpowiednie leki i ich dawki dla konkretnych pacjentów. Z każdym lekiem wiążą się jakieś problemy. W przypadku klopidogrelu są to różnice w działaniu, prasugrel daje powikłania krwotoczne, a tikagrelor działania niepożądane. Badanie funkcji płytek może stać się jednym z kryteriów wyboru odpowiedniego leczenia”, podsumowuje dr Sibbing.

 

1. Sibbing D, Steinhubl S R, Schulz S et al. Platelet aggregation and its association with stent thrombosis and bleeding in clopidogrel-treated patients: Initial evidence of a therapeutic window. J Am Coll Cardiol 2010; 56:317-320.