Boston, Massachusetts. Amerykańscy naukowcy odkryli nowy szlak molekularny łączący otyłość z insulinoopornością. Wykazali także, że agoniści jądrowego receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR) typu γ, jak rosiglitazon (Avandia, GSK) czy pioglitazon (Actos, Takeda Pharmaceuticals), modyfikują ten szlak, ale inaczej, niż zakładali [1].

Odkrycie oznacza, że będzie można stworzyć nową, ulepszoną generację tiazolidinedionów, niepowodującą działań niepożądanych takich jak niewydolność serca czy przyrost masy ciała. Szczególną uwagę skupiono na rosiglitazonie, którego los po dwudniowej naradzie komisji rejestracji leków przy FDA jest ciągle niepewny ze względu na wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa stosowania.

„Będzie można stworzyć nowe leki przeciwcukrzycowe, których stosunek korzyści do ryzyka będzie lepszy”, powiedział heartwire główny autor publikacji, dr Bruce M. Spiegelman z Harvard Medical School w Bostonie. Korzyści ze stosowania rosiglitazonu nie spełniają pokładanych w nim nadziei, pojawią się jednak próby modyfikacji nowo odkrytego mechanizmu w celu wyeliminowania działań niepożądanych i poprawy profilu tych leków. Nowe badania opisuje w Nature dr Jang Hyun Choi z Harvard Medical School.

To zapowiedź nowych odkryć w zakresie modyfikacji mechanizmu receptorowego PPAR-γ, dzięki którym poprawi się skuteczność leczenia cukrzycy i zmniejszy się ryzyko działań niepożądanych.

W artykule towarzyszącym publikacji [2] dr Riekelt H. Houtkooper i dr Joan Auwerx z Ecole Polytechnique Fédérale w Lozannie piszą, że praca zespołu dr. Choi „może rozwiać czarne chmury, które zebrały się ostatnio nad agonistami PPAR-γ” i tłumaczą, dlaczego klasyczne tiazolidinediony były skazane na porażkę. Ich zdaniem to zapowiedź nowych odkryć w zakresie modyfikacji mechanizmu receptorowego PPAR-γ, dzięki którym poprawi się skuteczność leczenia cukrzycy i zmniejszy ryzyko działań niepożądanych.

 

Zespół dr. Choi pisze, że wyniki sugerują istnienie wspólnego mechanizmu dysfunkcji adipocytów w otyłości i działania leków przeciwcukrzycowych za pośrednictwem PPAR-γ. Odkryli, że do powstania insulinooporności, za pośrednictwem dalszych szlaków molekularnych, prowadzi fosforylacja białek receptora PPAR-γ. Wprawdzie efekt ten jest blokowany przez tiazolidinediony, jednak nie w wyniku pobudzania receptorów, jak dotąd uważano, ale poprzez hamowanie fosforylacji.

Bruce Spiegelman tłumaczy, że rzeczywiście leki te wiążą się z PPAR-γ, ale ich działanie polega na zmianie konformacji receptora uniemożliwiającej jego fosforylację. To nieoczekiwane odkrycie było impulsem do dalszych badań, w których wykazano związek pomiędzy stopniem fosforylacji receptorów PPAR-γ i klinicznymi wykładnikami tolerancji glukozy u pacjentów przyjmujących rosiglitazon. Poza monitorowaniem działania leku można by na tej podstawie także diagnozować cukrzycę.

Stworzenie cząsteczki, która modyfikowałaby konformację PPAR-γ, działając częściowo agonistycznie, ale – co ważniejsze – całkowicie blokując fosforylację, jest zdaniem Houtkoopera i Auwerx dość proste. Spiegelman twierdzi nawet, że takie cząsteczki prawdopodobnie już istnieją, muszą jedynie zostać przebadane pod tym kątem.

Skuteczny lek powinien zatem modyfikować ekspresję genów odpowiedzialnych za metabolizm, nie powodując działań niepożądanych wynikających z całkowitego agonizmu wobec receptora PPAR-γ.

Wyniki pracy zespołu dr. Choi kwestionują zasadność prowadzonych przez różne koncerny farmaceutyczne poszukiwań bardzo silnych agonistów receptora PPAR-γ, które, jak się okazuje, niekoniecznie skuteczniej hamowałyby insulinooporność.

 

1. Choi JH, Banks AS, Estall JL, et al. Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPAR-gamma by Cdk5. Nature 2010; 466:451-456.

2. Houtkooper RH, Auwerx J. New life for antidiabetic drugs. Nature 2010; 466:443-444.