Sztokholm, Szwecja. Wyniki japońskiego badania drugiej fazy dotyczącego preparatu atopaksar (E5555; Eisai), nowego leku przeciwpłytkowego o innym mechanizmie działania niż kwas acetylosalicylowy, klopidogrel czy tikagrelor, są obiecujące zarówno w ramieniu pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (acute coronary syndrome, ACS), jak i osób z grupy wysokiego ryzyka choroby wieńcowej (coronary artery disease, CAD) [1].

Dr Shinya Goto (Tokai University School of Medicine, Japonia) równocześnie na łamach European Heart Journal opublikował wyniki badania i zaprezentował je na sesji hot-line Kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego 2010 (European Society of Cardiology 2010 Congress). Jego zdaniem w obu populacjach atopaksar wykazuje potencjał w redukcji ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (major adverse cardiovascular events, MACE). Dodał jednak, że nie był to główny punkt końcowy w badaniu J-LANCELOT (Japanese Lesson from Antagonizing the Cellular Effect of Thrombin).

Atopaksar jest antagonistą receptora aktywowanego proteinazą 1 (protease-activated receptor 1, PAR-1). Hamuje aktywację płytek indukowaną trombiną i wydaje się, że jego profil bezpieczeństwa jest korzystny. Co prawda obserwowano wzrost ryzyka uciążliwych zdarzeń, który zależał od dawki leku, ale nie wykazano zwiększenia ryzyka krwawień istotnych klinicznie. Natomiast odnotowano wpływ leku na funkcję wątroby oraz wydłużenie czasu QTc, ale zdaniem dr. Goto lek powinien zostać przebadany w badaniu trzeciej fazy. Dodaje on też, że producent leku nie podjął jeszcze decyzji o kontynuowaniu badań. Kolejne duże badanie drugiej fazy z zastosowaniem atopaksaru, tym razem z przewagą osób rasy białej i w podeszłym wieku w badanej populacji, zostanie zaprezentowane w następnym miesiącu podczas TCT 2010.

Dr Frans Van de Werf (University of Leuven, Belgia), autor komentarza w European Heart Journal [2], w dyskusji na kongresie stwierdził, że dodanie trzeciego leku przeciwpłytkowego mogłoby zredukować wciąż dużą częstość zdarzeń niepożądanych u pacjentów po ACS. Dr Van de Werf uczestniczy w badaniu innego antagonisty PAR-1, woropaksaru (Merck). Prace nad woropaksarem są bardziej zaawansowane.W tej chwili trwają dwa badania trzeciej fazy. Ich wyniki poznamy w przyszłym roku[3]. Doktor powiedział, że dane z badania J-LANCELOT są „podobne do obserwowanych w badaniu drugiej fazy woropaksaru”, opublikowanym w czasopiśmie Lancet [4]. Badanie J-LANCELOT jest jednak „relatywnie małe”, a obserwowana dysfunkcja wątroby i wydłużenie czasu QTc rodzą pewne obawy. Podsumowując, zauważył, że „atopaksar wydaje się obiecujący, ale tylko badania trzeciej fazy mogą dostarczyć ostatecznych odpowiedzi”.

 

W badaniu J-LANCELOT 241 pacjentów z ACS (niestabilna dławica piersiowa lub NSTEMI) otrzymywało atopaksar w dawce nasycającej 400 mg, a następnie placebo lub atopaksar w dawce dobowej 50 mg, 100 mg albo 200 mg przez 12 tygodni. Ponad 95% pacjentów z ACS przyjmowało również kwas acetylosalicylowy i klopidogrel. Równocześnie 263 pacjentów z CAD randomizowano do terapii atopaksarem w takich samych dawkach lub placebo przez 24 tygodnie. Wszyscy pacjenci z CAD przyjmowali kwas acetylosalicylowy, a 40% również klopidogrel.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie bezpieczeństwa było krwawienie, drugorzędowym poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (major adverse cardiovascular event, MACE) – w tym zgon sercowo-naczyniowy, MI, udar mózgu, ponowne niedokrwienie – i stopień zahamowania aktywności płytek krwi (inhibition of platelet aggregation, IPA).

 

 

Chociaż wraz ze zwiększaniem dawki atopaksaru obserwowano trend w kierunku zwiększenia liczby krwawień, nie była to zależność istotna statystycznie. Częstości istotnych klinicznie krwawień (krwawienia duże i małe według klasyfikacji TIMI oraz każde krwawienie wymagające pomocy medycznej) były niemal identyczne w grupie placebo i w grupie pacjentów leczonych atopaksarem, odpowiednio 1,5% vs. 1,5% u pacjentów z CAD i 6,6% vs. 5,0% u pacjentów z ACS.

Dr Goto zaznacza, że badanie nie miało wystarczającej mocy, żeby można było potwierdzić statystycznie skuteczność interwencji w obu grupach, natomiast wśród pacjentów leczonych atopaksarem MACE były rzadsze niż u pacjentów leczonych placebo, mimo że całkowita liczba zdarzeń była bardzo mała. U pacjentów z CAD częstość MACE w grupie leczonej atopaksarem wynosiła 1% w porównaniu do 4,5% w grupie placebo (p=0,066), u pacjentów z ACS częstości MACE wynosiły odpowiednio 5% i 6,6% (p=0,73). Wśród pacjentów z CAD najczęstszym MACE było ponowne niedokrwienie, wśród pacjentów z ACS – MI, tłumaczy dr Goto.

Dodatkowo atopaksar silne hamował aktywność płytek – w obu grupach pacjentów otrzymujących dawki 100 mg i 200 mg aktywność płytek została zahamowana w ponad 90%, a w 20–60% po zastosowaniu dawki 50 mg.

Dr Goto stwierdził dla heartwire: „Moim zdaniem nie ma powodu. żeby zrezygnować z badań trzeciej fazy leku”. Na pytanie o dawki atopaksaru, jakie widziałby w badaniu trzeciej fazy, zarekomendował dawkę dobową 100 mg lub zasugerował dodatkowe badania drugiej fazy z dawką dobową 75 mg.

 

1. Goto S, Ogawa H, Takeuchi M et al. Double-blind, placebo-controlled Phase II studies of the protease-activated 1 antagonist E5555 (atopaxar) in Japanese patients with acute coronary syndrome or high-risk coronary disease. Eur Heart J 2010; DOI:10.1093/eurheartj/ehq320. Available at:http://eurheartj.oxfordjournals.org.

2. Van de Werf F. Thrombin receptor antagonists may become an important antiplatelet therapy for coronary artery disease Eur Heart J 2010; ehq283 first published online August 30, 2010 DOI:10.1093/eurheartj/ehq283. Available at: http://eurheartj.oxfordjournals.org.

3. Morrow DA, Scirica BM, Fox KAA, et al. Evaluation of a novel antiplatelet agent for secondary prevention in patients with a history of atherosclerotic disease: Design and rationale for the Thrombin-Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 2°P)-TIMI 50 trial. Am Heart Journal 2009; 158:335-341.e3. 

4. Becker RC, Moliterno DJ, Jennings L, et al. Safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergoing nonurgent percutaneous coronary intervention: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase II study.Lancet 2009; 373:919-928.