Sztokholm, Szwecja. U pacjentów z przewlekłą skurczową niewydolnością serca, którym poza standardowym leczeniem podawano dodatkowo iwabradynę (Procoralan firmy Servier), wykazano istotny 18-proc. spadek ryzyka wystąpienia punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wyniki dwuletniego badania z randomizacją zaprezentowano w niedzielę 29 sierpnia na Kongresie Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego 2010 (European Society of Cardiology 2010, ESC).

Wyniki badania SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial) wskazują, że kontrola przyspieszonego rytmu serca mogłaby stanowić kierunek rozwoju leczenia niewydolności serca. Działanie iwabradyny, selektywnego antagonisty sodowo-potasowego kanału f, który występuje głównie w komórkach węzła zatokowo-przedsionkowego, polega na umiarkowanym hamowaniu czynności bodźcotwórczej. Poza tym lek nie ma bądź ma bardzo niewielki wpływ na pracę serca.

Wyniki badania SHIFT zostały zaprezentowane na kongresie ESC przez dr. Michaela Komajdę z Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière w Paryżu i jednocześnie opublikowane przez dr. Karla Swedberga z University of Gothenburg w Szwecji w internetowym wydaniu czasopisma Lancet [1].

Głos w dyskusji po wystąpieniu Komajdy zabrał dr Inder Anand z University of Minnesota z Minneapolis. Wiązał duże nadzieje z wynikami badania oraz możliwościami zastosowania iwabradyny, która dołączona do rutynowego zestawu leków w niewydolności serca mogłaby znacznie poprawić wyniki leczenia tej choroby.

„Wyniki badania SHIFT potwierdzają znaczenie częstości rytmu serca w patofizjologii niewydolności serca, a także tezę, że zmniejszenie rytmu poprawia wyniki leczenia pacjentów z tą chorobą. Dlatego wydaje się, że częstość rytmu serca jest nie tylko czynnikiem ryzyka, ale też przyczynia się do rozwoju niewydolności serca”, twierdził Anand.

Prezentował również stanowisko, że „z zastosowania iwabradyny mogą skorzystać pacjenci ze skurczową niewydolnością serca i rytmem zatokowym o częstości powyżej 70 uderzeń na minutę, poddani standardowej opiece klinicznej i nietolerujący większych dawek beta-adrenolityku”.

 

Jednak inni uczestnicy dyskusji nie kryli obaw związanych z badaniem i płynącymi z niego wnioskami. W artykule redakcyjnym towarzyszącym publikacji wyników badania SHIFT [2] wykazano braki podstawowego leczenia uczestników badania w porównaniu z obowiązującą praktyką kliniczną. Zakwestionowano więc możliwość uogólniania wyników na całą populację chorych z niewydolnością serca i postawienia iwabradyny w jednym szeregu z lekami o udokumentowanej skuteczności w tej chorobie.

Inni uczestnicy dyskusji rozważali znaczenie badania dla większości populacji pacjentów z niewydolnością serca. Dr Clyde Yancy z Baylor University Medical Center w Dallas w Teksasie, który nie jest związany z badaniem SHIFT ani z publikacją w czasopiśmie Lancet, twierdził, że „badanie jest bardzo interesującym testem skuteczności nowej, uzupełniającej metody obniżania częstości rytmu u pacjentów z niewydolnością serca, ale otwarta pozostaje kwestia, którzy pacjenci najbardziej skorzystają na takim leczeniu”.

W rozmowie z heartwire Yancy stwierdził, że badanie przeprowadzono z udziałem nietypowej pod pewnymi względami populacji pacjentów. „Wśród uczestników badania w Stanach Zjednoczonych było więcej pacjentów młodych rasy białej ze stwierdzonym rytmem zatokowym, po hospitalizacji z powodu niewydolności serca w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

Dodatkowo większość pacjentów uczestniczących w tym badaniu pochodziła nie tylko spoza Stanów Zjednoczonych, ale także spoza Europy Zachodniej”. Zdaniem Yancy’ego należy rozważyć możliwość różnic regionalnych w naturalnym przebiegu niewydolności serca, które mogą wpłynąć na wyniki badań klinicznych i utrudnić ich ekstrapolację na większą populację pacjentów.

 

Badanie SHIFT przeprowadzono w 677 ośrodkach w 37 państwach. Łącznie uczestniczyło w nim ponad 6500 pacjentów z niewydolnością serca w klasie II-IV według NYHA, z frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą lub równą 35% i częstością rytmu w spoczynku powyżej 70/min, którzy w ciągu ostatnich 12 miesięcy byli hospitalizowani z powodu niewydolności serca. Pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej placebo lub iwabradynę w dawce początkowej 5 mg dwa razy dziennie. Następnie dawkę modyfikowano tak, aby uzyskać częstość rytmu serca w spoczynku 50–60/min. Wszystkich pacjentów poddano rutynowemu leczeniu niewydolności serca przy użyciu inhibitora konwertazy bądź antagonisty receptora angiotensyny, beta-adrenolityku, antagonisty aldosteronu i diuretyku.

Po średnio 23-miesięcznym okresie obserwacji u pacjentów przyjmujących iwabradynę wykazano istotną, 18-proc. redukcję współczynnika ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca w porównaniu z grupą kontrolną – która w większości była spowodowana istotną, 26-proc. redukcją współczynnika ryzyka zgonu z powodu niewydolności serca i hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności, jako oddzielnych drugorzędowych punktów końcowych.

 

Wyniki badania SHIFT	Iwabradyna, n=3241 (%)	Placebo, n=3264 (%)	HR (95% CI)	p
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca	24	29	0,82 (0,75 – 0,90)	<0,0001
Zgon z powodu niewydolności serca	3	5	0,74 (0,58 – 0,94)	0,014
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	16	21	0,74 (0,66 – 0,83)	<0,0001
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub przyjęcie z powodu niezakończonego zgonem zawału serca	25	30	0,82 (0,74 – 0,89)	<0,0001

Skuteczność iwabradyny wzrastała wraz ze zwiększeniem częstości rytmu serca. Współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego punktu końcowego wyniósł 0,93 (95% CI: 0,80–1,08) u pacjentów z częstością rytmu serca poniżej 77 uderzeń na minutę oraz 0,75 (95% CI: 0,67–0,85) dla częstości równej 77 uderzeń na minutę i większej. Różnica pomiędzy tymi podgrupami była istotna statystycznie z p=0,029.

Autorzy badania prezentują iwabradynę jako lek dobrze tolerowany pomimo 10% przypadków bradykardii, która u 1% uczestników stała się ostatecznie powodem wycofania z udziału w badaniu. Powyższy niski odsetek, jak stwierdził Komajda dla heartwire, to dobry wynik, gdyż bradykardia stanowi podstawowy problem podczas terapii lekiem zwalniającym częstość rytmu serca u pacjentów, którzy już przyjmują beta-adrenolityki.

Komajda podkreślił, że w trakcie badania tylko jeden pacjent wymagał wszczepienia układu stymulującego serce, co z kolei świadczy o poziomie bezpieczeństwa stosowania leku w zakresie powodowania istotnych bradykardii. Jednym z wniosków wynikających z badania SHIFT jest zatem bardzo dobra tolerancja iwabradyny stosowanej łącznie z beta-adrenolitykiem.

 

Swedberg i jego współpracownicy podkreślają, że około 90% pacjentów w obu grupach przyjmowało beta-adrenolityk w chwili randomizacji, 91% inhibitor konwertazy lub antagonistę receptora angiotensyny, a 60% antagonistę aldosteronu. Zwracają uwagę, że tylko 49% uczestników badania otrzymało 50-proc. lub większą docelową dawkę beta-adrenolityku, a jedynie 26% pełną dawkę.

„Średnia dawka beta-adrenolityku była mniejsza niż stosowana w badaniach klinicznych tych leków, ale większa niż w badaniach obserwacyjnych i bardziej odpowiadała rzeczywistej praktyce klinicznej niż dawki stosowane w badaniach klinicznych”, twierdzili autorzy.

W artykule redakcyjnym towarzyszącym publikacji badania SHIFT dr John R. Teerlink z Uniwersytetu Kalifornijskiego i Veterans Affairs Medical Center w San Francisco skoncentrował się na dawkowaniu beta-adrenolityków w badaniu jako głównej przyczynie, z której powodu nie można uznać go za rozstrzygające w kwestii stosowania iwabradyny w niewydolności serca. Teerlink argumentował, że istotna redukcja ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego nie miałaby miejsca, gdyby obniżające częstość rytmu serca beta-adrenolityki były stosowane bardziej konsekwentnie w dawkach docelowych lub przynajmniej do nich zbliżonych.

Autor artykułu redakcyjnego stwierdził, że „badanie SHIFT jest kamieniem milowym nowoczesnego leczenia pacjentów z niewydolnością serca”. Pomimo że dawki beta-adrenolityku stosowane w badaniu SHIFT odzwierciedlają praktykę kliniczną, to standardem pełnoprawnej oceny tej terapii powinno być podawanie leków zalecanych w wytycznych i w dawkach o potwierdzonej skuteczności. Nie można jednoznacznie stwierdzić, czy badanie SHIFT zweryfikowało hipotezę, że stosowanie iwabradyny przynosi dodatkową korzyść pacjentom aktualnie optymalnie leczonym z powodu niewydolności serca”.

Yancy podniósł podobną kwestię: „Czy wystąpiłyby korzyści obserwowane w badaniu, gdyby dawkowanie beta-adrenolityku było bardziej zbliżone do zalecanych dawek docelowych? Jeżeli mimo nawoływań ze strony powszechnie uznanych ekspertów tylko 25% pacjentów uczestniczących w badaniu SHIFT przyjmowało optymalną, ustaloną na podstawie badań klinicznych dawkę beta-adrenolityku, to oznacza, że istniała jeszcze możliwość poprawy leczenia pacjentów w obrębie standardowej terapii”.

Anand zauważył jednak, że stosowanie większych dawek beta-adrenolityku prawdopodobnie nie przyniosłoby żadnego efektu. Na podstawie wyników metaanalizy 23 badań beta-adrenolityków stosowanych w niewydolności serca, w których uczestniczyło łącznie 19 tysięcy pacjentów [3], „McAlister i współpracownicy wykazali, że spadek śmiertelności wynikał z redukcji częstości rytmu serca, a nie z dawki beta-adrenolityku”.

Również z innych badań wynika, że większe dawki beta-adrenolityku nie powodują dalszej redukcji częstości rytmu serca. To samo obserwowano również w badaniu SHIFT, twierdził Anand.

„Dlatego jest mało prawdopodobne, że zastosowanie większych dawek beta-adrenolityku w badaniu SHIFT spowodowałoby dalszą redukcję częstości rytmu serca i w znaczny sposób wpłynęło na wyniki. W codziennej praktyce klinicznej lekarze nie osiągają docelowych dawek beta-adrenolityku z powodu rzeczywistych bądź przewidywanych działań niepożądanych. Badanie SHIFT powinno być oceniane na podstawie wyników uzyskanych w badanej grupie pacjentów”, podsumował.

W poprzednich badaniach wyniki stosowania iwabradyny u pacjentów z chorobą wieńcową były niejednoznaczne, o czym informowano także w heartwire. Na ponad 10 tysięcy zrandomizowanych pacjentów w badaniu BEAUTIFUL, w którym grupa kontrolna otrzymywała placebo, iwabradyna obniżała częstość rytmu serca średnio o 6 uderzeń na minutę przy średnim okresie obserwacji wynoszącym 19 miesięcy. Nie wykazano jej wpływu na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, czyli zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizację z powodu zawału serca bądź nowo rozpoznanej niewydolności serca lub jej pogorszenia.

W dużo mniejszym badaniu ADD-IFI dołączenie iwabradyny do standardowego leczenia u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową istotnie zwiększało tolerancję wysiłku.

 

Częstość rytmu serca modyfikowalnym czynnikiem ryzyka w niewydolności serca? W raporcie towarzyszącym głównym wynikom badania SHIFT [4] autor dr Michael Böhm z Universitätsklinikum des Saarlandes w Homburgu w Niemczech zwrócił uwagę na wykazany w badaniu związek pomiędzy częstością rytmu serca a wynikami leczenia niewydolności serca: „Wyniki badania SHIFT są spójne z koncepcją, że zwiększona częstość rytmu serca jest nie tylko wskaźnikiem, ale także modyfikowalnym czynnikiem ryzyka, który potraktowany jako cel terapeutyczny może zmniejszać ryzyko. Nasze wyniki uzyskane na podstawie badania SHIFT dowodzą, że korelacja wyjściowej częstości akcji serca z wynikami leczenia w grupie placebo jest spójna z postulowaną przez wielu epidemiologów zależnością pomiędzy podstawową częstością akcji serca a ryzykiem w populacji ogólnej i w wielu subpopulacjach z różnymi postaciami choroby wieńcowej. Jednak przed badaniem SHIFT izolowany wpływ zmniejszenia częstości rytmu serca na obniżenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych nie był wykazywany w prospektywnych badaniach klinicznych z randomizacją”. Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego badania wzrosło bardzo znacznie wraz ze zwiększeniem wyjściowej częstości rytmu serca.   Badanie SHIFT: Współczynnik ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca w zależności od kwintyla częstości rytmu serca względem najniższego kwintyla Wyjściowa częstość rytmu serca – kwintyle (uderzenia na minutę)  HR (95% CI)  p  70 do <72  1,00 — 72 do <75  1,15 (0,88–1,48) 0,308 75 do <80  1,33 (1,03–1,70) 0,027 80 do <87  1,80 (1,40–2,31) <0,0001 ≥87  2,34 (1,84–2,98) <0,0001   Podobny wynik obserwowano dla kolejnych kwintyli częstości rytmu serca w zależności od drugorzędowego punktu końcowego badania. W oddzielnej analizie wykazano, że ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego rosło o 3% przy zwiększeniu częstości rytmu serca o każde 1 uderzenie na minutę i o 16% na każde 5 uderzeń na minutę. U pacjentów przyjmujących iwabradynę ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego wzrastało wraz ze zwiększeniem częstości rytmu serca po 28 dniach badania. Po skorygowaniu w 28. dniu punktu końcowego o zmianę częstości akcji serca efekt stosowania iwabradyny przestał być istotny statystycznie (HR=0,95, 95% CI: 0,85–1,06; p=0,352). Według Böhma i współpracowników powyższe wyniki wskazują, że efekt terapeutyczny iwabradyny wykazany na podstawie badania stanowi w większości następstwo zmniejszenia częstości rytmu serca. Potwierdza to koncepcję częstości rytmu serca jako potencjalnie modyfikowalnego czynnika ryzyka w niewydolności serca. „Obie publikacje istotnie przemawiają na rzecz tezy, że zmniejszenie częstości rytmu serca może być korzystne dla pacjentów z niewydolnością serca, jeżeli w spoczynku (przy rytmie zatokowym) wynosi około 80 uderzeń na minutę lub więcej. Co ważne, korzyści były związane głównie ze zmniejszeniem liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca, co jest istotną kwestią w kategoriach zdrowia publicznego w naszym kraju”, podsumował Yancy.

 

1. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): A randomised placebo-controlled study. Lancet 2010; DOI:10.1016/S01406736(10)61198-1.

2. Teerlink JR. Ivabradine in heart failure-no paradigm SHIFT…. yet. Lancet 2010; DOI:10.1016/S0140-6736(10)61314-1.

3. McAlister FA, Wiebe N, Ezekowitz JA, et al. Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann Intern Med 2009; 150:784-794.

4. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): The association between heart rate and outcomes in a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2010; DOI:10.1016/S0140-6736(10)61259-7.