Sztokholm, Szwecja. W trwającej ponad dwie dekady erze pierwotnej angioplastyki wieńcowej alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej była mniej uważnie badana jako dodatkowy lek przeciwtrombinowy w trakcie procedury niż optymalne leczenie przeciwpłytkowe. Obecne prospektywne, randomizowane badanie wspiera dowody pochodzące z obserwacji i przemawia za stosowaniem – podczas klasycznego zabiegu pierwotnej angioplastyki wieńcowej (PCI) – u pacjentów ze STEMI heparyny drobnocząsteczkowej, enoksaparyny (Lovenox, Sanofi-Aventis), zamiast heparyny niefrakcjonowanej (UFH).  

Do badania ATOLL (STEMI Treated With Primary Angioplasty and Intravenous Lovenox or Unfractionated Heparin), którego wyniki zaprezentowano 31 sierpnia podczas tegorocznego kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, włączono około 900 pacjentów poddanych PCI z powodu zawału serca z uniesieniem odcinka ST. Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej dożylnie enoksaparynę (LMWH) lub UFH podczas zabiegu. W obydwu grupach w trakcie 30-dniowej obserwacji nie wykazano różnic częstości występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon oraz poważne krwawienia, chociaż w grupie enoksaparyny zaobserwowano korzystny trend. Ponadto LMWH wyraźnie przewyższała UFH w odniesieniu do zdefiniowanych wcześniej drugorzędowych punktów końcowych, w których skład wchodziły poważne zdarzenia kliniczne.

Z tego powodu badacze oraz eksperci, wypowiadający się dla heartwire uznali, że wyniki badania ATOLL przemawiają na korzyść dożylnego stosowania enoksaparyny w trakcie PCI w porównaniu z UFH, nawet przy braku wyraźnej przewagi w odniesieniu do punktów końcowych. Jednak pomimo podobnej skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa leku przewaga stosowania enoksaparyny nad UFH polega na możliwości użycia jej w postaci bolusu dożylnego oraz braku konieczności wykonywania pomiarów czasu krzepnięcia.

„Badanie ATOLL stanowiło ważną próbę dla enoksaparyny, ponieważ włączono do niego populację pacjentów wysokiego ryzyka, bardzo zbliżoną do pacjentów z codziennej praktyki klinicznej – powiedział portalowi dr Gilles Montalescot (Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paryż, Francja). – Włączaliśmy pacjentów we wstrząsie kardiogennym oraz po zatrzymaniu krążenia. Nie stosowaliśmy limitu wieku”.

Podczas oficjalnej prezentacji wyników badania ATOLL Montalescot podkreślił, że w dwóch trzecich przypadków wykonywano PCI z dostępu przez tętnicę promieniową, co jest związane z mniejszym ryzykiem krwawienia po wkłuciu niż przy dostępie przez tętnicę udową. Ten typ zabiegu nie przyjął się jeszcze w USA, ale jest bardzo popularny w Europie. „To prawdopodobnie spowodowało, że różnice dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego nie były istotne statystycznie”, powiedział Montalescot.

Dr Harvey White (Green Lane Hospital, Auckland, Nowa Zelandia), biorący udział w dyskusji podczas prezentacji wyników badania ATOLL, pochwalił „nowoczesne, a nawet bardzo nowoczesne badanie, jeśli chodzi o wybór dostępu przez tętnicę promieniową oraz stosowanie leczenia opartego na faktach. Wykazano, że enoksaparyna jest bezpieczna i może mieć ważny – z klinicznego punktu widzenia – wpływ na punkty końcowe związane z niedokrwieniem u pacjentów poddawanych PCI”. Zauważył jednak, że „nie udało się zredukować częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego”.

Do badania zrandomizowano 910 pacjentów z 43 ośrodków: w Austrii, Niemczech, we Francji oraz w Stanach Zjednoczonych. Pacjenci kwalifikowali się do PCI z powodu STEMI i nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwkrzepliwego, a dodatkowego byli leczeni:

· enoksaparyną, podawaną dożylnie w dawce 0,5 mg/kg, przy jednoczesnym stosowaniu lub nie inhibitora GPIIb/IIIa, w zależności od decyzji lekarza i bez jednoczesnego monitorowania układu krzepnięcia

lub

· UFH w dawkach 50–70 IU/kg, przy jednoczesnym stosowaniu lub nie inhibitora GPIIb/IIIa w dawkach 70–100 IU i dostosowaniu dawki w zależności od wyników monitorowania układu krzepnięcia.

 

Punkt końcowy	UFH (n=460), %	Enoksaparyna (n=450), %	redukcja RR (%)	p
Zgon/powikłania zawału serca*/niepowodzenie zabiegu/poważne krwawienie (pierwszorzędowy punkt końcowy)	33,7	28,0	17	0,07
Zgon/ponowny zawał serca lub ostry zespół wieńcowy/pilna rewaskularyzacja	11,3	6,7	41	0,01
Zgon/powikłania zawału serca*	12,4	7,8	37	0,02
Zgon/ponowny zawał serca/pilna rewaskularyzacja	8,5	5,1	40	0,04
Poważne krwawienie niezwiązane z CABG (pierwszorzędowy punkt końcowy)	4,9	4,5		NS
Zgon/powikłania zawału serca*/poważne krwawienie (zagnieżdżone korzyści kliniczne)	15	10,2	32	0,03

*Powikłania zawału serca = zgon, zresuscytowane zatrzymanie krążenia, ponowny zawał serca lub ostry zespół wieńcowy, pilna rewaskularyzacja, udar mózgu, zator obwodowy lub w obrębie krążenia płucnego

 

Wyliczone ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny było o 40% niższe (p=0,08), a częstość występowania złożonego punktu końcowego (zgonu oraz zresuscytowanego zatrzymania krążenia) spadła o 42% (p<0,05) w grupie enoksaparyny w porównaniu z pacjentami otrzymującymi UFH.

Dr Clyde Yancy (Baylor University Medical Center, Dallas, Teksas), który nie miał związku z badaniem ATOLL, wytłumaczył heartwire, dlaczego jego zdaniem badanie ma takie znaczenie dla stosowania enoksaparyny w trakcie pierwotnej PCI, mimo że nie obserwowano jej istotnego wpływu na pierwszorzędowe punkty końcowe. Jednym z nawyków jest tworzenie złożonych punktów końcowych, co utrudnia ich interpretację w przypadku wystąpienia zmiany w jakimś kierunku. „Jeśli jeden lub dwa z nich nie ulegają zmianie, to można zgubić ważny sygnał”.

W tym przypadku nie miało to miejsca. „W prezentowanym badaniu drugorzędowe punkty końcowe były klinicznie istotne i wierzę, że mamy dzięki temu wystarczające przesłanki, aby powiedzieć, że wyniki są przekonujące i pozostają w związku z dotychczasową wiedzą”, powiedział Yancy.

W rzeczywistości, badanie ATOLL pomimo swojej nazwy nie jest wyspą. Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego, którym niewiele zabrakło do osiągnięcia istotności statystycznej, powinny być rozpatrywane łącznie z wynikami wcześniejszych badań oraz dowodów obserwacji, wskazujących na przewagę enoksaparyny nad UFH w PCI, zgodził się dr Robert Harrington (Duke Clinical Research Institute, Durham, Karolina Północna), który nie miał związku z badaniem.

„Czasami wpadamy w pułapkę dowodów i za wszelką cenę próbujemy wyciągać wnioski z każdego badania osobno. To błąd, ponieważ badania należy umieścić w kontekście wszystkiego, co już wiemy”, powiedział portalowi heartwire.

Zauważył, że praktycznie nigdy nie stosuje się enoksaparyny zamiast UFH podczas pierwotnej PCI w USA, gdzie zmiany w praktyce zachodzą powoli. „Ciężko jest przekonać amerykańskich lekarzy do nowych standardów zabiegowych”. W rzeczywistości – dodał – badanie ATOLL silniej przemówi do klinicystów, którzy już wcześniej zamieniali UFH na enoksaparynę. „Trzeba spróbować zmienić kryteria komfortu”.