Sztokholm, Szwecja. Zgodnie z wnioskami wyciągniętymi z badania FUTURA/OASIS-8 chorzy z ostrym zespołem wieńcowym (acute coronary syndrome, ACS), poddawani przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej (percutaneous coronary interventions, PCI), w trakcie leczenia fondaparinuksem jako głównym lekiem przeciwkrzepliwym powinni otrzymać w czasie zabiegu standardową dawkę heparyny niefrakcjonowanej [1].

Wyniki badania, zaprezentowane 31 sierpnia na Kongresie Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego 2010 (European Society of Cardiology, ESC) i opublikowane online w Journal of the American Medical Association, nie wykazały u takich pacjentów większych korzyści z podania małej dawki heparyny niż dużej.Żadna z dawek nie zwiększała częstości występowania dużych powikłań krwotocznych w porównaniu z historyczną grupą kontrolną samego fondaparinuksu z badania OASIS-5.

Przemawiając na konferencji prasowej ESC, dr Sanjit Jolly (McMaster University, Hamilton, Ontario), jeden z głównych badaczy FUTURA/OASIS-8, powiedział: „Badanie kliniczne rozwiązało to istotne zagadnienie związane z fondaparinuksem. Wykazało, że możemy zmniejszyć problem zakrzepicy w cewniku bez zwiększania częstości występowania dużych krwawień. Oznacza to, że u pacjentów z ACS przyjmujących fondaparinuks można bezpiecznie wykonać PCI z dodatkowym dożylnym podaniem heparyny”.

Badanie FUTURA/OASIS-8 zostało przeprowadzone, aby rozwiązać problem zakrzepicy cewnika. Występowanie zakrzepicy cewnika wiązało się z zastosowaniem samego fondaparinuksu u pacjentów z ACS poddawanych PCI i ograniczało powszechne wprowadzenie leku w tym wskazaniu. W szeroko zakrojonym badaniu OASIS-5 fondaparinuks u pacjentów z ACS okazał się lepszy od enoksaparyny, zmniejszając o połowę częstość występowania dużych krwawień, co było związane ze zmniejszeniem umieralności po 30 dniach. Wadą fondaparinuksu w tym badaniu było zwiększenie liczby przypadków zakrzepicy w cewniku obserwowane u pacjentów poddawanych PCI (0,9 vs. 0,4% z enoksaparyną).

Z tego powodu badacze OASIS zaproponowali, aby pacjentom poddawanym PCI, przyjmującym fondaparinuks w czasie zabiegu podawać dodatkowo heparynę niefrakcjonowaną jako leczenie przeciwzakrzepowe. Zalecenie to sformułowano na podstawie analizy 306 pacjentów biorących udział w badaniach OASIS-5 i OASIS-6 (kolejne badanie z fondaparinuksem, lecz tym razem u pacjentów ze STEMI), którzy podczas leczenia fondaparinuksem otrzymali jawnie heparynę niefrakcjonowaną i rzadko stwierdzano u nich zakrzepicę cewnika (0,3%). Była to jednak niewielka liczba pacjentów, nie było również pewności co do optymalnej dawki.

Aby wnikliwiej zgłębić to zagadnienie, badacze OASIS przeprowadzili próbę FUTURA/OASIS-8, w której 2026 pacjentów z ACS poddawanych PCI w ciągu 72 godz. od randomizacji, leczonych początkowo fondaparinuksem, otrzymywało małą dawkę heparyny niefrakcjonowanej (50 U/kg mc., niezależnie od stosowania inhibitora GP IIb/IIIa) lub dawkę standardową (85 U/kg mc. lub 60 U/kg mc. z inhibitorami GP IIb/IIIa), dostosowane do czasu aktywowanego krzepnięcia (activated clotting time, ACT).

Wyniki wykazały, że mała ustalona dawka heparyny nie miała przewagi nad dawką heparyny standardową, kontrolowaną ACT w zakresie zapobieżenia większym krwawieniom związanym z PCI lub dużym powikłaniom w miejscu dostępu naczyniowego. Zdarzenia zakrzepowe nie różnicowały istotnie obu grup leczenia. Występowanie zakrzepicy cewnika określono jako „rzadkie” – pięć przypadków (0,5%) w grupie małej dawki heparyny, i „bardzo rzadkie” – jeden przypadek (0,1%) w grupie dawki standardowej.

 

Bazując na porównaniu z historyczną grupą fondaparinuksu w badaniu OASIS-5, dodanie do fondaparinuksu którejkolwiek dawki heparyny nie zwiększało ryzyka wystąpienia dużych krwawień.

 

 

Autorzy donoszą, że dawka standardowa heparyny była łatwa do zastosowania, ponieważ 80% pacjentów osiągało docelowe ACT po podaniu dawki początkowej.

Współprzewodniczący sesji hot-line (gorących doniesień), w czasie której badanie zostało zaprezentowane, dr Ralph Brindis (Kaiser Permanente, San Francisco, Kalifornia), prezydent American College of Cardiology, powiedział, że wyniki tego badania mogą mieć istotny wpływ na opiekę. „Pomimo niesamowitych korzyści związanych z fondaparinuksem, wykazanych w OASIS-5, przyswajanie tego leku jest wolne, szczególnie w USA, gdzie pacjenci z ACS są zazwyczaj szybko zabierani do pracowni hemodynamicznej. W pracowni kardiolodzy interwencyjni mają skłonność do pomiaru ACT w czasie zabiegu PCI. Są ostrożni w używaniu takich leków jak fondaparinuks i enoksaparyna, których działania nie można zmierzyć tak jak heparyny. Teraz mogą się przekonać, że bezpieczne jest podanie w pracowni heparyny niefrakcjonowanej pacjentom, u których rozpoczęto już leczenie fondaparinuksem – może to prowadzić do zmiany paradygmatu”, skomentował dla heartwire.

Jolly wyjaśnił, że stwierdzenie w badaniu SYNERGY zwiększenia ryzyka wystąpienia krwawienia przy zamianie na heparynę niefrakcjonowaną lub w wyniku jej dodania do terapii pacjentów otrzymujących enoksaparynę wywołało obawy, że podobny wzrost częstości występowania krwawień może wystąpić, gdy heparyna zostanie dodana do fondaparinuksu. „Wykazaliśmy jednak, że nie w tym przypadku. Musimy się uczyć, że jeden lek jest  od drugiego. Fondaparinuks pod tym względem zachowuje się zupełnie inaczej niż enoksaparyna. Nasze wyniki są zupełnie różne od tych z badania SYNERGY”, powiedział heartwire.

Dr Dariusz Dudek (Instytut Kardiologii w Krakowie, Polska), wyznaczony komentator badania na sesji hot-line, omawiając, w jaki sposób ostatnie wyniki włączyć do praktyki klinicznej, zwrócił uwagę, że do pilnej angiografii kierowani są zazwyczaj pacjenci z ACS bez przetrwałego uniesienia odcinka ST z wysokim ryzykiem, a w tej populacji, która była wykluczona z badania FUTURA/OASIS-8, standardowa heparyna niefrakcjonowana jest prawdopodobnie wciąż najlepszym do wyboru antykoagulantem z racji tego, że jest „wystarczająca i prostsza”.

Dodał, że fondaparinuks mógłby być rozsądnym wyborem dla chorych z ACS z niższym ryzykiem, u których angiografia może być odłożona lub nierozważana. Kiedy ci pacjenci są później kierowani do angiografii, w pracowni hemodynamicznej powinni otrzymać heparynę niefrakcjonowaną.

Komentator zauważył, że mała dawka heparyny w FUTURA/OASIS-8 wiązała się z „oczywistą tendencją” w kierunku częstszych powikłań niedokrwiennych, ale nie wydaje się, by zmniejszyła częstość występowania większych krwawień. Tak więc ważne jest, by się upewnić, że większe dawki heparyny były stosowane w tym wskazaniu.

1. FUTURA/OASIS-8 trial group. Low-dose versus standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux. The FUTURA/OASIS-8 randomized trial. JAMA 2010; DOI:10.1001/jama.2010.1320.