Sztokholm, Szwecja. U pacjentów z migotaniem przedsionków z przeciwwskazaniem do stosowania warfaryny występowało istotnie niższe ryzyko udaru mózgu i incydentów zatorowych w krążeniu systemowym w grupie leczonej apiksabanem (Pfizer/Bristol-Myers Squibb) – doustnym inhibitorem czynnika Xa, obecnie w fazie testów – niż u pacjentów leczonych kwasem acetylosalicylowym.

Istotne jest, że obok korzyści z zastosowania apiksabanu nie obserwowano zwiększonej częstości krwawień – wśród pacjentów leczonych apiksabanem nie odnotowano większego ryzyka wystąpienia dużych i małych krwawień ani krwotoków śródczaszkowych.

Główny badacz dr Stuart Connolly (McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada) zaprezentował wyniki badania AVERROES (Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes) podczas Europejskiego Kongresu Towarzystwa Kardiologicznego 2010 (European Society of Cardiology 2010 Congress). Poproszony o skomentowanie faktu zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu i korzystnego profilu bezpieczeństwa apiksabanu w tej trudnej terapeutycznie grupie chorych, dr Connolly określił nowy antykoagulant jako „znakomity”.

„Apiksaban to lek bardzo łatwy do stosowania – powiedział dr Connolly dla heartwire. – Lek przyjmuje się dwa razy dziennie, preparat jest dobrze tolerowany. Nie stwierdza się hepatotoksyczności, w trakcie badania nie obserwowaliśmy żadnych szczególnych działań niepożądanych. Co ważne, apiksaban jest wyjątkowo bezpieczny. Sądzi się, że kwas acetylosalicylowy możemy przepisać każdemu pacjentowi, a przecież powoduje krwawienia, dlatego nie jest całkowicie bezpieczny”.

Do badania AVERROES włączono 5600 pacjentów z migotaniem przedsionków z 35 krajów, którzy nie mogli przyjmować lub nie tolerowali warfaryny. Badanie rozpoczęto we wrześniu 2007 roku. Pacjentów randomizowano do terapii 5 mg apiksabanu lub 81–324 mg kwasu acetylosalicylowego przez okres do 36 miesięcy lub do zakończenia badania.

Jak wcześniej donosiło heartwire, badanie AVERROES zakończono przedwcześnie, gdy w planowej analizie etapowej przeprowadzonej przez radę nadzorującą wyniki i bezpieczeństwo badania wykazano istotną korzyść z terapii apiksabanem. Podczas powtórnej analizy po trzech miesiącach potwierdzono wcześniejsze wyniki i podjęto decyzję o zakończeniu badania.

Terapia apiksabanem istotnie zmniejszała ryzyko wystąpienia udaru mózgu lub incydentów zatorowych w krążeniu systemowym o 54%. Natomiast korzyści z leczenia nie towarzyszyło zwiększenie częstości krwawień. Ogółem ryzyko wystąpienia dużych krwawień zwiększyło się o 14%, ale nie była to różnica istotna statystycznie. Nie obserwowano zwiększonej częstości krwawień śródczaszkowych lub zakończonych zgonem, które stanowią szczególny problem wśród pacjentów z migotaniem przedsionków przyjmujących leki przeciwkrzepliwe.

 

Punkt końcowy	Apiksaban (n=2809)	Kwas acetylosalicylowy (n=2791)	Ryzyko względne (95% CI)
Udar mózgu lub incydent zatorowy w krążeniu systemowym	1,6	3,6	0,46 (0,33–0,64)
Udar mózgu, incydent zatorowy, MI, lub zgon z przyczyn naczyniowych	4,1	6,2	0,66 (0,53–0,83)
MI	0,7	0,8	0,85 (0,48–1,50)
Zgon z przyczyn naczyniowych	2,5	2,9	0,86 (0,64–1,16)
Hospitalizacje sercowo-naczyniowe	11,8	14,9	0,79 (0,68–0,91)
Zgony ogółem	3,4	4,4	0,79 (0,62–1,02)

Punkt końcowy	Apiksaban (n=2809)	Kwas acetylosalicylowy (n=2791)	Ryzyko względne (95% CI)
Duże krwawienie	1,4	1,2	1,14 (0,74–1,75)
Istotne klinicznie nieduże krwawienie	3,0	2,6	1,18 (0,88–1,58)
Małe krwawienie	5,2	4,1	1,27 (1,01–1,61)
Krwawienie zakończone zgonem	0,1	0,1	0,84 (0,26–2,75)
Krwotok śródczaszkowy	0,4	0,3	1,09 (0,50–2,39)

 

W badaniu AVERROES brali udział chorzy ze wszystkimi typami migotania przedsionków i ze zróżnicowanym ryzykiem udaru mózgu na podstawie skali CHADS2. Pacjentów podzielono na trzy grupy: niskiego ryzyka: 0–1 punkt w skali CHADS2 (36% badanych); średniego ryzyka: 2 punkty w skali CHADS2 (37% badanych), i wysokiego ryzyka: 3 punkty i powyżej w skali CHADS2 (27% badanych). Według dr. Connolly’ego populacja badania AVERROES była podobna do populacji w badaniach ACTIVE i RE-LY.

„Wyjściowe ryzyko dotyczące tych pacjentów jest duże – twierdzi dr Connolly. – Roczne ryzyko wystąpienia udaru mózgu przy standardowym leczeniu kwasem acetylosalicylowym na poziomie 3,6% mówi samo za siebie. W przypadku takich chorych celem pierwszorzędowym jest włączenie leczenia warfaryną. Jeżeli pacjent wcześniej nie stosował warfaryny, lekarz prowadzący musi zdecydować, czy możliwa korzyść przewyższa ryzyko stosowania leku. To trudne i skomplikowane leczenie, z którym wielu pacjentów sobie nie radzi. Co więcej, wielu chorych nie jest dobrymi kandydatami do terapii warfaryną – takim osobom zaleca się kwas acetylosalicylowy, co naraża ich na większe ryzyko udaru mózgu”.

Dr Harald Arnesen (Oslo University Hospital, Norwegia), który uczestniczył w dyskusji podczas sesji poświęconej najnowszym przełomowym badaniom klinicznym, nazwał badanie AVERROES „punktem zwrotnym” i przepowiedział znaczne zmniejszenie stosowania kwasu acetylosalicylowego po dopuszczeniu do sprzedaży apiksabanu. Dr Thomas Lüscher (University of Zurich, Szwajcaria), który komentował badanie dla heartwire, stwierdził, że wyniki „robią wrażenie”, szczególnie ryzyko wystąpienia krwawień porównywalne z kwasem acetylosalicylowym.

„Co ciekawe, nowe leki są wysoce selektywne – działają tylko na jeden czynnik krzepnięcia, np. czynnik Xa, podczas gdy selektywność warfaryny, działającej na prawie pięć czynników krzepnięcia, jest dużo niższa i może tłumaczyć mniejszą częstość krwawień po zastosowaniu nowych leków – twierdzi dr Lüscher. – Ryzyko [wystąpienia krwawień] porównywalne z kwasem acetylosalicylowym jest fascynujące”.

Dr Martin Jan Schalij (Leiden University Medical Center, Holandia) powiedział heartwire, że wyniki badania są zachęcające, lecz większość lekarzy poczeka na efekty bezpośredniego porównania warfaryny i apiksabanu u pacjentów z migotaniem przedsionków. Pacjenci z grupy niskiego ryzyka (0–1 punkt w skali CHADS2) nie otrzymują warfaryny i przeważnie są leczeni tylko kwasem acetylosalicylowym. W przypadku pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka już wiemy, że leczenie kwasem acetylosalicylowym jest niewystarczające w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

„Większość pacjentów przyjmuje warfarynę i, chociaż nie wiem, jak to wygląda w innych krajach, w Europie Zachodniej jest to efektywne i tanie leczenie – twierdzi dr Schalij. – Leczenie kosztuje tylko kilka centów dziennie. Z drugiej strony obserwujemy trudności z osiągnięciem celów terapeutycznych, co stanowi pewną przeszkodę. Krwawienie nie jest największym problemem, trudniejsze jest utrzymanie wartości terapeutycznych warfaryny. Wydaje się, że w przypadku nowych leków lepiej lub gorzej rozwiązano ten problem, natomiast powinniśmy poczekać, ponieważ prezentowane badanie obejmuje tylko pacjentów, którzy nie kwalifikowali się do leczenia warfaryną”.

Wielu ekspertów kwestionuje pojęcie „niekwalifikujący się do leczenia warfaryną”, zarzucając jego nieścisłość. W badaniu AVERROES 61% badanych pierwotnie wykluczono z udziału w terapii warfaryną, a 39% zaprzestało przyjmowania leku. Dr Connolly uważa, że decyzja o kwalifikacji do leczenia warfaryną pozostaje po stronie klinicystów. W przypadku pacjentów nieprzyjmujących preparatu wcześniej lekarze zwykle pytają, czy chory zgodzi się na regularną kontrolę w celu osiągnięcia i utrzymania wartości terapeutycznych międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (international normalized ratio, INR). Pacjenci uzależnieni od alkoholu albo stosujący leki mogące wchodzić w interakcje z warfaryną nie powinni jej przyjmować. Jego zdaniem w większości szpitali nawet do 25% chorych może nie kwalifikować się do leczenia warfaryną, natomiast w specjalistycznych ośrodkach o trzecim stopniu referencyjności ten odsetek jest mniejszy.

W kolejnym badaniu ARISTOTLE (Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects with Atrial Fibrillation) porównuje się leczenie apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę z warfaryną w dawce skorygowanej w celu utrzymania wartości INR na poziomie około 2,5 u pacjentów z migotaniem przedsionków. Obecnie badanie się rozpoczyna, zaś wyniki są spodziewane w kwietniu 2011 roku.